Pridanie mifamurtidu k chemoterapii v liečbe osteosarkómu
Prognóza pacientov s relapsmi v podobe metastáz v pľúcach, kostnom tkanive atď. bola zlá a medián celkového prežitia chorých s opakovanými metastázami bol cca 1 rok. Podľa dlhodobej kohortovej štúdie, ktorú realizuje Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS), dosahujú pacienti s 1 recidívou dvojročné prežívanie v 38 % a päťročné prežívanie v 23 %. Celkové prežívanie pacientov s opakovanými recidívami je významne horšie.1
Mifamurtid je syntetickým derivátom muramyldipeptidu (MDP), ktorý je v prírode súčasťou bunkových stien baktérií a je najmenšou štrukturálnou jednotkou s imunogénnym potenciálom, ktorá sa vyskytuje v stene baktérií Bacillus Calmette-Guérin. Mifamurtid má podobné imunostimulačné účinky ako prirodzený MDP a jeho výhodou je nižšia toxicita a dlhší biologický polčas; lipofilná forma navyše vykazuje vyššiu aktivitu makrofágov a ľudských monocytov než voľný MDP.2
V krajinách Európskej únie je mifamurtid indikovaný na liečbu resekovateľného lokalizovaného vysoko malígneho osteosarkómu detí, adolescentov a mladých dospelých po makroskopicky radikálnom chirurgickom výkone. Je súčasťou pooperačnej systémovej liečby. Mifamurtid má priaznivý profil nežiaducich účinkov, podanie je možné ambulantnou cestou.2
Mifamurtid je potentným stimulátorom imunitných procesov v organizme; je inkorporovaný do lipozómov, čo uľahčuje jeho prenikanie do tkanivových makrofágov. Aktivované makrofágy potom priamo cielene zasahujú a usmrcujú nádorové bunky. Okrem syntézy cytokínov a zápalových faktorov stimuluje mifamurtid expresiu adhéznych molekúl na povrchu makrofágov a monocytov vrátane antigénu 1 asociovaného s funkciou lymfocytov a intercelulárnej adhéznej molekuly 1 (ICAM-1) na monocytoch. Tieto molekuly hrajú svoju rolu v priamej interakcii s nádorovými bunkami. Produkcia cytokínov potom navyše podporuje sekundárnu aktiváciu ďalších imunitných efektorov, ako sú NK bunky, granulocyty, dendritické bunky a T-lymfocyty.1
Hoci účinnosť mifamurtidu v liečbe detí s osteosarkómom bola preukázaná, nebola doteraz vykonaná žiadna dlhodobá klinická štúdia, ktorá by porovnávala liečbu mifamurtidom plus chemoterapiou s chemoterapiou samotnou. Pri absencii údajov z reálnej klinickej praxe je pre extrapoláciu údajov zisťovaných v klinických štúdiách prínosné modelovanie; to môže napomôcť v rozhodovacích procesoch o optimálnej liečebnej stratégii tým, že potrebným spôsobom inkorporuje a interpretuje všetky dostupné údaje tak, aby sa neistota pri rozhodovaní znížila na minimum.1
Vzhľadom na to sa Hyun Jin Song a kol. rozhodli s využitím modelovania analyzovať rozdiely medzi liečbou kombináciou mifamurtidu a chemoterapie a chemoterapiou samotnou s cieľom zistiť, ktorý z prístupov prináša u detí s osteosarkómom dlhšiu očakávanú dĺžku života. Použili Markovov model, aby pomocou neho porovnali predpokladaný počet dní života štandardizovaných vzhľadom na jeho kvalitu (Quality-adjusted life years – QALYs) pri oboch typoch liečby.1
Cieľovou kohortou pre nich boli detskí pacienti s osteosarkómom, a to vo veku od 12 rokov a s trvaním cyklu 3 mesiace. Prechodové pravdepodobnosti pre každé štádium choroby a úmrtie boli kalkulované použitím údajov o celkovom prežívaní a prežívaní bez progresie, získaných v randomizovaných klinických štúdiách.1
Z analýzy inkrementálneho (pridaného) benefitu vyplynulo, že kombinácia mifamurtidu plus chemoterapie priniesla o 1,57 vyšší počet QALY (11,16 vs 9,60 QALY) než chemoterapia samotná (relatívny vzostup očakávaných QALY bol 16,3 %). Zároveň očakávaný počet pridaných získaných rokov života (life years gained – LYG) bol v skupine s mifamurtidom o 1,96 vyšší (14,41 vs 12,45 LYG) než v druhej (relatívny vzostup očakávaných získaných rokov života bol 15,7 %). Tieto výsledky tak môžu významne pomôcť v rozhodovacích procesoch o optimálnej liečebnej stratégii u pacientov.1
Referencie:
- Hyun Jin Song, Eui-Kyung Lee, Jun Ah Lee, Hye-Lin Kim, Kyoung Won Jang. The addition of mifamurtide to chemotherapy improves lifetime effectiveness in children with osteosarcoma: a Markov model analysis. Tumor Biol. (2014) 35: 8771 – 8779.
- Souhrn údajů o přípravku (SPC Mepact, 2016).
MEPACT 4 mg prášok na koncentrát na infúznu disperziu
Skrátená informácia o lieku
Zloženie: Jedna injekčná liekovka obsahuje 4 mg mifamurtidu.Po rekonštituovaní obsahuje každý ml suspenzie v injekčnej liekovke 0,08 mg mifamurtidu. Pomocné látky: pozrite v SPC Indikácie: MEPACT je indikovaný u detí, dospievajúcich a mladých dospelých na liečbu resekovateľného nemetastatického osteosarkómu vysokého stupňa po úplnej makroskopickej chirurgickej resekcii. Používa sa v kombinácii s pooperačnou chemoterapiou využívajúcou viaceré lieky. Bezpečnosť a účinnosť sa hodnotili v štúdiách pacientov vo veku od 2 do 30 rokov pri počiatočnej diagnóze Dávkovanie a spôsob podávania: Odporúčaná dávka mifamurtidu pre všetkých pacientov je 2 mg/m2 plochy povrchu tela. Podávať sa má vo forme adjuvantnej terapie nasledujúcej po resekcii: dvakrát týždenne s odstupom najmenej 3 dní počas 12 týždňov, po ktorých nasleduje liečba jedenkrát týždenne počas ďalších 24 týždňov v celkovom množstve 48 infúzií v priebehu 36 týždňov. Neexistujú dostatočné údaje na odporúčanie použitia MEPACTU u pacientov vo veku nad 30 rokov. Pediatrická populácia:bezpečnosť a účinnosť mifamurtidu u detí < 2 roky nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Neexistujú klinicky významné účinky mierne až stredne ťažkého poškodenia obličiek alebo pečene na farmakokinetiku mifamurtidu, a preto u týchto pacientov nie je potrebné dávku upravovať. Avšak pri podávaní mifamurtidu týmto pacientom sa odporúča zvýšená opatrnosť. MEPACT sa musí pred podaním rekonštituovať, prefiltrovať použitím priloženého filtra a ďalej zriediť. Rekonštituovaná, prefiltrovaná a zriedená infúzna suspenzia je homogénna, biela až sivobiela nepriehľadná lipozomálna suspenzia bez obsahu viditeľných častíc, bez peny a tukových hrudiek. Po rekonštituovaní, prefiltrovaní pomocou priloženého filtra a ďalšom zriedení sa MEPACT podáva intravenóznou infúziou, ktorá trvá jednu hodinu. MEPACT sa nesmie podať ako bolusová injekcia. Kontraindikácie: Precitlivenosť na aktívnu látku alebo ktorúkoľvek z pomocných látok. Súbežné používanie s cyklosporínom alebo inými inhibítormi kalcineurínu. Súbežné používanie s vysokými dávkami nesteroidných antiflogistík (NSAID, inhibítory cyklooxygenázy). Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní: U pacientov s astmou alebo inou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc v anamnéze sa má zvážiť profylaktické podanie bronchodilatancií. U dvoch pacientov s už predtým existujúcou astmou sa v súvislosti s liečbou vyvinuli mierne až stredne závažné ťažkosti s dýchaním. Ak sa objaví závažná respiračná reakcia, podávanie mifamurtidu sa musí prerušiť a musí sa začať s vhodnou liečbou. Mifamurtid sa musí používať opatrne u pacientov s autoimunitnými, zápalovými ochoreniami alebo inými kolagénovými ochoreniami v anamnéze. Pacienti s anamnézou venóznej trombózy, vaskulitídy alebo nestabilných kardiovaskulárnych porúch musia byť počas podávania mifamurtidu prísne sledovaní. Ak prejavy pretrvávajú a zhoršujú sa, podávanie sa musí oddialiť alebo prerušiť. S liečbou sa spájajú občasné alergické reakcie zahŕňajúce vyrážky, dýchavičnosť a hypertenziu. Nauzea, vracanie a nechutenstvo sú veľmi časté nežiaduce reakcie na mifamurtid. Gastrointestinálna toxicita sa môže zhoršovať, ak sa mifamurtid používa v kombinácii s vysokými dávkami viaczložkovej chemoterapie. Liekové a iné interakcie: Odporúča sa oddeliť časy podávania mifamurtidu a doxorubicínu alebo iných lipofilných liekov, ak sa používajú v rovnakom chemoterapeutickom režime. Používanie mifamurtidu súčasne s cyklosporínom alebo inými inhibítormi kalcineurínu je kontraindikované z dôvodu ich predpokladaného účinku na makrofágy v slezine a na aktivitu mononukleárnych fagocytov. Počas liečby mifamurtidom sa musí pacient vyhnúť chronickému alebo pravidelnému užívaniu kortikosteroidov, pretože mifamurtid účinkuje prostredníctvom stimulácie imunitného systému. Fertilita, gravidita, dojčenie: Fertilita: neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinku mifamurtidu na fertilitu Neexistujú žiadne údaje o používaní mifamurtidu u tehotných žien. Mifamurtid sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu. Laktácia: nie je známe, či sa mifamurtid vylučuje do materského mlieka. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje: Niektoré veľmi časté alebo časté nežiaduce účinky liečby mifamurtidom (ako sú závraty, vertigo, únava a zahmlené videnie) môžu
mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nežiaduce účinky: U pacientov liečených mifamurtidom boli často hlásené anémia pri užívaní súčasne s chemoterapeutikami, anorexia. •Hoci stratu sluchu možno pripísať ototoxickému účinku chemoterapie, napr. cisplatiny, nie je jasné, či MEPACT v spojení s viaczložkovou chemoterapiou môže zvýšiť možnosť straty sluchu. Vyššie percento objektívnej a subjektívnej straty sluchu sa pozorovalo celkovo u pacientov, ktorí dostávali MEPACT a podstupovali chemoterapiu. Mierne až stredne závažné: tachykadia, hypertenzia a hypotenzia, respiračné poruchy zahŕňajúce dyspnoe, kašeľ a tachypnoe, gastrointestinálne poruchy : nauzea , vracanie, zápchu , hnačku a bolesti brucha . Väčšina pacientov pociťuje zimnicu, horúčku a únavu. Kompletný zoznam nežiaducich účinkov je uvedený v plnom znení Súhrnu charakteristických vlastností lieku.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie: Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv, Sekcia bezpečnosti liekov a klinického skúšania, Kvetná 11, 825 08 Bratislava 26, tel.: + 421 2 507 01 206, fax: + 421 2 507 01 237, internetová stránka: http://www.sukl.sk/sk/bezpecnost-liekov. Špeciálne upozornenia na uchovávanie : Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Uchovávajte v pôvodnom balení kvôli ochrane pred svetlom. Rekonštituovaná suspenzia: Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná počas 6 hodín pri teplote do 25ºC. Z mikrobiologického hľadiska sa odporúča okamžité použitie. V prípade, že sa nepoužije okamžite, za čas použiteľnosti a podmienky skladovania rekonštituovaného, prefiltrovaného a rozriedeného roztoku pred použitím rekonštituovaného lieku je zodpovedný používateľ, pričom toto obdobie nesmie presiahnuť 6 hodín pri 25ºC. Roztok neuchovávajte v chladničke, ani ho nezmrazujte. Podmienky alebo obmedzenia týkajúce sa výdaja a použitia: Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis. Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Takeda France SAS, Immeuble Pacific 11-13 Cours Valmy 92800 – Puteaux Francúzsko
Dátum poslednej aktualizácie SPC: 17.12.2015. Dátum vypracovania/poslednej aktualizácie reklamy:
Pred predpísaním lieku sa oboznámte s úplným znením Súhrnu charakteristických vlastností lieku uvedenom na stránke ŠÚKLu, resp. EMA, alebo dostupnom u lokálneho zástupcu: Takeda Pharmaceuticals Slovakia, s. r. o., Plynárenská 7B Bratislava, 82109 Slovenská republika, Tel: +421(0)2 2060 2600.
Zloženie: Jedna injekčná liekovka obsahuje 4 mg mifamurtidu.Po rekonštituovaní obsahuje každý ml suspenzie v injekčnej liekovke 0,08 mg mifamurtidu. Pomocné látky: pozrite v SPC Indikácie: MEPACT je indikovaný u detí, dospievajúcich a mladých dospelých na liečbu resekovateľného nemetastatického osteosarkómu vysokého stupňa po úplnej makroskopickej chirurgickej resekcii. Používa sa v kombinácii s pooperačnou chemoterapiou využívajúcou viaceré lieky. Bezpečnosť a účinnosť sa hodnotili v štúdiách pacientov vo veku od 2 do 30 rokov pri počiatočnej diagnóze Dávkovanie a spôsob podávania: Odporúčaná dávka mifamurtidu pre všetkých pacientov je 2 mg/m2 plochy povrchu tela. Podávať sa má vo forme adjuvantnej terapie nasledujúcej po resekcii: dvakrát týždenne s odstupom najmenej 3 dní počas 12 týždňov, po ktorých nasleduje liečba jedenkrát týždenne počas ďalších 24 týždňov v celkovom množstve 48 infúzií v priebehu 36 týždňov. Neexistujú dostatočné údaje na odporúčanie použitia MEPACTU u pacientov vo veku nad 30 rokov. Pediatrická populácia:bezpečnosť a účinnosť mifamurtidu u detí < 2 roky nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Neexistujú klinicky významné účinky mierne až stredne ťažkého poškodenia obličiek alebo pečene na farmakokinetiku mifamurtidu, a preto u týchto pacientov nie je potrebné dávku upravovať. Avšak pri podávaní mifamurtidu týmto pacientom sa odporúča zvýšená opatrnosť. MEPACT sa musí pred podaním rekonštituovať, prefiltrovať použitím priloženého filtra a ďalej zriediť. Rekonštituovaná, prefiltrovaná a zriedená infúzna suspenzia je homogénna, biela až sivobiela nepriehľadná lipozomálna suspenzia bez obsahu viditeľných častíc, bez peny a tukových hrudiek. Po rekonštituovaní, prefiltrovaní pomocou priloženého filtra a ďalšom zriedení sa MEPACT podáva intravenóznou infúziou, ktorá trvá jednu hodinu. MEPACT sa nesmie podať ako bolusová injekcia. Kontraindikácie: Precitlivenosť na aktívnu látku alebo ktorúkoľvek z pomocných látok. Súbežné používanie s cyklosporínom alebo inými inhibítormi kalcineurínu. Súbežné používanie s vysokými dávkami nesteroidných antiflogistík (NSAID, inhibítory cyklooxygenázy). Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní: U pacientov s astmou alebo inou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc v anamnéze sa má zvážiť profylaktické podanie bronchodilatancií. U dvoch pacientov s už predtým existujúcou astmou sa v súvislosti s liečbou vyvinuli mierne až stredne závažné ťažkosti s dýchaním. Ak sa objaví závažná respiračná reakcia, podávanie mifamurtidu sa musí prerušiť a musí sa začať s vhodnou liečbou. Mifamurtid sa musí používať opatrne u pacientov s autoimunitnými, zápalovými ochoreniami alebo inými kolagénovými ochoreniami v anamnéze. Pacienti s anamnézou venóznej trombózy, vaskulitídy alebo nestabilných kardiovaskulárnych porúch musia byť počas podávania mifamurtidu prísne sledovaní. Ak prejavy pretrvávajú a zhoršujú sa, podávanie sa musí oddialiť alebo prerušiť. S liečbou sa spájajú občasné alergické reakcie zahŕňajúce vyrážky, dýchavičnosť a hypertenziu. Nauzea, vracanie a nechutenstvo sú veľmi časté nežiaduce reakcie na mifamurtid. Gastrointestinálna toxicita sa môže zhoršovať, ak sa mifamurtid používa v kombinácii s vysokými dávkami viaczložkovej chemoterapie. Liekové a iné interakcie: Odporúča sa oddeliť časy podávania mifamurtidu a doxorubicínu alebo iných lipofilných liekov, ak sa používajú v rovnakom chemoterapeutickom režime. Používanie mifamurtidu súčasne s cyklosporínom alebo inými inhibítormi kalcineurínu je kontraindikované z dôvodu ich predpokladaného účinku na makrofágy v slezine a na aktivitu mononukleárnych fagocytov. Počas liečby mifamurtidom sa musí pacient vyhnúť chronickému alebo pravidelnému užívaniu kortikosteroidov, pretože mifamurtid účinkuje prostredníctvom stimulácie imunitného systému. Fertilita, gravidita, dojčenie: Fertilita: neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinku mifamurtidu na fertilitu Neexistujú žiadne údaje o používaní mifamurtidu u tehotných žien. Mifamurtid sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu. Laktácia: nie je známe, či sa mifamurtid vylučuje do materského mlieka. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje: Niektoré veľmi časté alebo časté nežiaduce účinky liečby mifamurtidom (ako sú závraty, vertigo, únava a zahmlené videnie) môžu
mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nežiaduce účinky: U pacientov liečených mifamurtidom boli často hlásené anémia pri užívaní súčasne s chemoterapeutikami, anorexia. •Hoci stratu sluchu možno pripísať ototoxickému účinku chemoterapie, napr. cisplatiny, nie je jasné, či MEPACT v spojení s viaczložkovou chemoterapiou môže zvýšiť možnosť straty sluchu. Vyššie percento objektívnej a subjektívnej straty sluchu sa pozorovalo celkovo u pacientov, ktorí dostávali MEPACT a podstupovali chemoterapiu. Mierne až stredne závažné: tachykadia, hypertenzia a hypotenzia, respiračné poruchy zahŕňajúce dyspnoe, kašeľ a tachypnoe, gastrointestinálne poruchy : nauzea , vracanie, zápchu , hnačku a bolesti brucha . Väčšina pacientov pociťuje zimnicu, horúčku a únavu. Kompletný zoznam nežiaducich účinkov je uvedený v plnom znení Súhrnu charakteristických vlastností lieku.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie: Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv, Sekcia bezpečnosti liekov a klinického skúšania, Kvetná 11, 825 08 Bratislava 26, tel.: + 421 2 507 01 206, fax: + 421 2 507 01 237, internetová stránka: http://www.sukl.sk/sk/bezpecnost-liekov. Špeciálne upozornenia na uchovávanie : Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Uchovávajte v pôvodnom balení kvôli ochrane pred svetlom. Rekonštituovaná suspenzia: Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná počas 6 hodín pri teplote do 25ºC. Z mikrobiologického hľadiska sa odporúča okamžité použitie. V prípade, že sa nepoužije okamžite, za čas použiteľnosti a podmienky skladovania rekonštituovaného, prefiltrovaného a rozriedeného roztoku pred použitím rekonštituovaného lieku je zodpovedný používateľ, pričom toto obdobie nesmie presiahnuť 6 hodín pri 25ºC. Roztok neuchovávajte v chladničke, ani ho nezmrazujte. Podmienky alebo obmedzenia týkajúce sa výdaja a použitia: Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis. Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Takeda France SAS, Immeuble Pacific 11-13 Cours Valmy 92800 – Puteaux Francúzsko
Dátum poslednej aktualizácie SPC: 17.12.2015. Dátum vypracovania/poslednej aktualizácie reklamy:
Pred predpísaním lieku sa oboznámte s úplným znením Súhrnu charakteristických vlastností lieku uvedenom na stránke ŠÚKLu, resp. EMA, alebo dostupnom u lokálneho zástupcu: Takeda Pharmaceuticals Slovakia, s. r. o., Plynárenská 7B Bratislava, 82109 Slovenská republika, Tel: +421(0)2 2060 2600.