Liečba refraktérnej CMV infekcie u pacientov po transplantácii obličky na Slovensku

MUDr. Martin Chrastina, PhD, CETC

Refraktérna cytomegalovírusová (CMV) infekcia u transplantovaných pacientov predstavuje závažnú komplikáciu, ktorá komplikuje pooperačný priebeh a ohrozuje transplantovaný orgán. CMV je bežný vírus latentne prítomný u väčšiny populácie, avšak u imunosuprimovaných príjemcov obličky môže jeho reaktivácia spôsobiť vážne ochorenie. U pacientov so zlyhávajúcou odpoveďou na štandardnú antivírusovú liečbu (tzv. refraktérna CMV infekcia) je nutné nasadiť špecifické postupy a lieky na potlačenie vírusu.^1,2,9,10 Táto správa podrobne rozoberá aktuálne odporúčania, používané lieky, lokálne skúsenosti na Slovensku, porovnanie výsledkov liečby, ako aj výzvy, najlepšie postupy a nové trendy v manažmente refraktérnej CMV infekcie u pacientov po transplantácii obličky.

Úvod: Refraktérna CMV infekcia a jej možné dôsledky

CMV patrí medzi najčastejšie vírusové infekcie po transplantácii obličky a môže spôsobiť široké spektrum problémov od CMV syndrómu (horúčky, únava, leukopénia) až po orgánové postihnutia (napr. CMV pneumonitída, gastroenteritída).¹ Refraktérna CMV infekcia je definovaná ako pretrvávanie viremie (alebo symptómov) aj po ≥2 týždňoch adekvátnej antivírusovej liečby.^2,9,10 Často sa vyskytuje v kontexte rezistencie vírusu na bežne používané lieky. Táto situácia zvyšuje morbiditu, môže predĺžiť hospitalizáciu a oddialiť zotavenie pacienta.³ Z hľadiska dlhodobých výsledkov znamená CMV infekcia riziko horšieho prežívania štepu – štúdie ukazujú takmer dvojnásobné zvýšenie rizika straty transplantovanej obličky u pacientov, ktorí prekonali CMV ochorenie.⁴ Preto je včasná a účinná liečba kľúčová.

Rizikoví pacienti: Najvyššie riziko ťažkého priebehu majú séronegatívni príjemcovia orgánu od CMV séropozitívneho darcu (D+R-), ktorí tvoria síce ~20% transplantácií, ale až 90% prípadov klinicky manifestného CMV ochorenia.⁵ Ďalšími faktormi refraktérnej infekcie sú dlhodobá expozícia antivirotík (napr. dlhá profylaxia) a silná imunosupresia (ako napr. intenzívna liečba rejekcie), ktoré podporujú vznik rezistentných kmeňov CMV.^2,9,10 

Štandardné postupy a odporúčania pri CMV po transplantácii

Prevencia a včasná liečba: Všetci príjemcovia s rizikom CMV (najmä D+R-) by mali mať profylaxiu alebo preemptívny monitoring. Bežne sa podáva valganciklovir profylakticky niekoľko mesiacov po transplantácii vysokorizikovým pacientom, čo výrazne znižuje výskyt skorých CMV ochorení.⁵ Alternatívou je preemptívna stratégia (PET) – pravidelné sledovanie kvantitatívnej PCR na CMV a nasadenie liečby pri vzostupe vírusu nad definovaný prah.⁵ Na Slovensku sa u vysokorizikových (D+R-) transplantovaných pacientov uprednostňuje profylaxia valganciklovirom (napr. 3 – 6 mesiacov) vzhľadom na agresivitu CMV v tejto skupine.⁵

Prvá línia liečby CMV infekcie (pri potvrdenej viremii alebo ochorení) je ganciklovir i.v. alebo perorálny valganciklovir. Tieto lieky sú štandardom podľa medzinárodných aj lokálnych odporúčaní a u väčšiny pacientov sú účinné. Slovenská prax sleduje medzinárodné usmernenia – pri podozrení na rezistenciu či nedostatočnú odpoveď (t.j. refraktérnu infekciu) sa odporúča zníženie imunosupresie – pokiaľ to klinicky stav dovoľuje, dočasne sa redukuje dávka imunosupresív (napr. antiproliferatív, kalcineurínových inhibítorov) s cieľom posilniť protivírusovú imunitu pacienta.^2,9,10 Je to citlivá rovnováha, aby sa predišlo rejekcii, no pri nekontrolovanej CMV infekcii je čiastočné zníženie imunosupresie často nevyhnutné.

Odporúčania pre refraktérnu/rezistentnú CMV: Najnovšie (4. medzinárodné konsenzuálne) smernice na liečbu CMV infekcií u transplantovaných pacientov odorúčajú nasadenie nového antivirotika maribavir pri refraktérnych prípadov.⁶ Okrem toho kladú dôraz na štandardizované kvantitatívne testovanie vírusovej nálože (CMV qPCR) a využitie imunologických testov (napr. stanovenie CMV-špecifických T-buniek) na individualizáciu liečby.⁶ Na Slovensku zatiaľ neexistujú samostatné národné guidelines pre CMV; transplantologické centrá sa riadia európskymi a svetovými odporúčaniami, upravenými podľa dostupnosti liekov.

Možnosti liečby refraktérnej CMV infekcie

Ak pacient nereaguje na inicialnu liečbu valganciklovirom/ganciklovirom, nastupujú alternatívne antivirotiká.

Ešte pred rokom 2022 boli možnosti liečby refraktérnej CMV veľmi limitované: lekári sa museli spoliehať najmä na foscarnet alebo opätovné použitie gancikloviru vo vyšších dávkach, aj keď účinok nebol optimálny.^2,3,9,10 Maribavir priniesol významnú zmenu – v klinickej štúdii SOLSTICE dosiahol klírens viremie u ~56% pacientov do 8 týždňov (v porovnaní s 24% úspešnosťou pri dovtedajšej liečbe kombináciou ganciklovir/foscarnet/cidofovir).⁷ Navyše mal maribavir menej závažných nežiaducich účinkov – napríklad spôsobil menej poškodení obličiek a menej prípadov neutropénie než štandardná terapia.⁷Tieto výsledky viedli k jeho schváleniu regulačnými orgánmi (FDA v 2021, EMA v 2022) a postupne k zavedeniu do praxe. Maribavir výrazne zlepšil úspešnosť liečby refraktérnej CMV a umožňuje liečiť pacientov ambulantne. 

Skúsenosti a výsledky liečby na Slovensku

Dostupnosť liečiv: Liečba CMV infekcií na Slovensku prebiehala dlhé roky s využitím dostupných antivirotík (ganciklovir, foscarnet, cidofovir), avšak špecifické moderné lieky (napr. maribavir, letermovir) neboli až donedávna v SR bežne k dispozícii. Podľa hodnotenia NIHO z novembra 2023 nebol v tom čase žiadny registrovaný a uhrádzaný liek určený priamo na refraktérnu CMV infekciu.¹ Zavedenie maribaviru tak vyplnilo dôležitú medzeru – odborníci na Slovensku vkladajú do tohto lieku veľké nádeje práve pre pacientov, u ktorých zlyhala štandardná liečba.¹ Maribavir je od 2024 na Slovensku kategorizovaný (hradený zdravotnými poisťovňami) pre použitie u refraktérnych CMV infekcií, čo umožňuje jeho podávanie indikovaným pacientom bez mimoriadnych výnimiek.¹¹ Tým sa Slovensko zaradilo k viacerým krajinám Európy (v UK ho NICE odporúča od januára 2023).³

Transplantačné centrá: V SR sa transplantácie obličiek realizujú  v štyroch centrách (Bratislava, Banská Bystrica, Martin, Košice). Všetky centrá uplatňujú podobné protokoly profylaxie a liečby CMV, koordinované národnými odborníkmi, takže zásadné rozdiely v prístupe nie sú. Výsledky liečby CMV sa medzi centrami výrazne nelíšia, keďže postupy vychádzajú z jednotných odporúčaní. Každé centrum však môže mať mierne odlišné skúsenosti. V Bratislavských lekárskych listoch (2008) bol publikovaný súhrn skúseností s CMV infekciami u našich pacientov (Chrastina a kol.), kde potvrdili význam dôslednej profylaxie a včasnej terapie pre úspešné zvládnutie infekcie.⁸ Odvtedy pokročila diagnostika (real-time PCR monitoring) aj liečba. Údaje naznačujú, že väčšinu CMV infekcií sa darí zvládnuť štandardnou liečbou; refraktérne prípady boli raritné, no keď k nim došlo, predstavovali vážny problém s nutnosťou dlhodobej hospitalizácie. S príchodom maribaviru sa očakáva zlepšenie – pacient môže byť liečený ambulantne, a úspešnosť vírusovej eradikácie by mala vzrásť (vzhľadom na výsledky klinických štúdií ~50–60% úspešnosť).⁷

Lokálne dáta o účinnosti nového postupu na Slovensku

Na našom pracovisku (Klinika Nefrológie a Transplantácie obličiek LFUK a UNB Bratislava sme v čase od januára 2023 do dnešného dňa identifikovali celkovo 11 pacientov, ktorí mohli spĺňať kritéria refraktérnej/rezistentnej CMV infekcie. Išlo výhradne o pacientov po transplantácii solídneho orgánu – obličky. 

V SR nemáme k dispozícii možnosť vyšetrenia rezistencie CMV, preto diagnostika suspektnej rezistencie, resp. refrakterity bola výlučne klinická.

Charakteristika súboru: Priemerný vek príjemcov bol 48 rokov, pacienti v čase diagnostiky CMV infekcie boli priemerne 3,7 roka po transplantácii obličky. 6 pacienti mali sérologický status CMV IgG D pozit., R negat. Indukcia bola podaná u všetkých pacientov, u 4 bol aplikovaný Anti T lymfocytový globulín, zvyšku pacientov bol podaný Basiliximab. Rejekcia bola prítomná a liečená u 5 z 11 pacientov. U všetkých pacientov bola po diagnostikovaní signifikantnej vriémie ( viac ako 2.000 cpp/ml v periférnej krvi) aplikovaná dostupná liečba (ganciklovir, resp. Valganciklovir)

Napriek liečbe došlo u všetkých 11 pacientov k pretrvávaniu viriémie. U pacientov, u ktorých napriek štandardnej a adekvátne trvajúcej liečbe neklesla viriémia pod minimálne jednu mocninu, alebo sa vyskytli nežiadúce účinky liečby (neutropénia..), sme indikovali podanie lieku maribavir.

Celkovo bol maribavir aplikovaný u piatich pacientov. U všetkých sme zaznamenali pokles viriémie pod desiatkovú mocninu. U 4 sa vyskytla recidíva viriémie po aplikácii 1 cyklu liečby (8 týždňov), avšak iba u jednej pacientky až  nad 2 000 cp/ml. 3 pacienti pokračovali v liečbe ďalší cyklus, kedy prišlo k zníženiu virémie pod detekovateľnú hodnotu. U jedného pacienta, po ukončení 8 týždňovej liečby, sa virémia zvýšila po dvoch mesiacoch bez liečby a pacient podstúpil retreatment. Je nutné zdôrazniť, že ani u jedného pacienta sme nezaznamenali žiadnu nežiadúcu udalosť, resp. podozrenie na ňu. Naopak, u pacientov, ktorí boli liečení ganciklovirom/valganciklovirom, sme zaznamenali neutropéniu. Pri liečbe maribavirom táto nebola prítomná ani u jedného pacienta, čo významne zvýšilo kvalitu života, nakoľko podávanie granulocyty stimulujúceho rastového faktora bolo zvyčajne spojené s potrebou ústavnej liečby (hospitalizácie). 

Výzvy v manažmente refraktérnej CMV infekcie

Manažment refraktérnej CMV infekcie prináša viacero výziev a komplikácií:

Toxicita liekov vs. funkcia štepu: Foscarnet a cidofovir môžu vážne poškodiť obličku. U transplantovanej obličky je nefrotoxicita obzvlášť kritická – liečba môže viesť k akútnemu poškodeniu štepu³. Lekári musia starostlivo monitorovať renálne funkcie a vyvažovať riziko infekcie s rizikom straty štepu. Niekedy sa volí menšie zlo – u pacienta po transplantácii obličky s refraktérnou CMV sa často snažíme vyhnúť foscarnetu, ak je iná možnosť, práve pre jeho nefrotoxicitu³. Pred príchodom maribaviru to však často nebolo možné a musel sa použiť foscarnet aj za cenu rizika.

Balansovanie imunosupresie: Ako už bolo uvedené, redukcia imunosupresie pomáha zvládať infekciu, no zvyšuje riziko rejekcie transplantátu. Každý pacient reaguje inak – niektorí znesú výrazné zníženie imunosupresív bez akútnej rejekcie, u iných aj pri malej redukcii môže začať odvrhnutie štepu. Tento balans si vyžaduje skúsený multidisciplinárny tím (transplantológ, nefrológ, infektológ), ktorý dynamicky posudzuje priority zdravia pacienta.

Dlhodobé následky: Ťažká CMV infekcia môže mať dlhodobý dopad – okrem priameho vplyvu na stratu štepu (chronický zápal môže prispieť k chronickej dysfunkcii) zanecháva oslabeného pacienta, náchylnejšieho na iné infekcie (napr. oportunné infekcie ako BK vírus, plesne). Pacienti po prekonanej refraktérnej CMV musia byť pozorne sledovaní aj po vyliečení, či nedochádza k dysfunkcii štepu alebo k návratu viremie.

Psychická záťaž a adherencia: Opakované hospitalizácie, časté odbery krvi a obavy o osud transplantovanej obličky kladú veľký psychický nápor na pacienta aj rodinu³. Prolongovaná liečba (najmä i.v. infúzie denne) predstavuje záťaž aj logisticky. U pacienta môže klesať adherencia k liečbe či k diétnym opatreniam. Preto je potrebná psychologická podpora a edukácia – pacient musí rozumieť, že prerušenie liečby či zanedbanie dávok môže viesť k návratu vírusu.

Nové a perspektívne prístupy

Výskum v oblasti CMV postupuje rýchlo a do budúcna sľubuje ďalšie zlepšenie starostlivosti:

Lepšie antivirotiká a kombinácie: Maribavir bol prvou lastovičkou novej generácie antivirotík. Ďalším v poradí je letermovir, ktorý sa už používa v profylaxii u hematopoetických transplantácií a skúma sa jeho využitie aj u transplantácii obličiek na prevenciu CMV (najmä u D+R- príjemcov)⁵. 

Imunoterapia: Keďže antivirotiká riešia dôsledok (rozmnožovanie vírusu) a nie príčinu (slabú imunitu voči CMV), veľká pozornosť sa upriamuje na posilnenie imunity pacienta. Vo vývoji sú CMV vakcíny pre séronegatívnych príjemcov – úspešná vakcína by v budúcnosti mohla zmeniť situáciu D+R- transplantácií tým, že by príjemca získal imunitu ešte pred transplantáciou. Ďalej sa experimentuje s adoptívnou T-bunkovou terapiou: v zahraničí už niektoré centrá dokážu pripraviť CMV-špecifické T-lymfocyty (od darcu alebo z biorepozitára), ktoré podajú pacientovi a tým mu poskytnú imunitné bunky schopné bojovať s CMV. Tento prístup sa zatiaľ uplatňuje hlavne u transplantácií kostnej drene, ale mohol by nájsť miesto aj u orgánových transplantácii s multirezistentným CMV. Výhodou je, že ide o cielené posilnenie imunity bez rizika rejekcie (podávajú sa antigén-špecifické T bunky, ktoré neútočia na transplantovaný orgán, ale na vírus).

Personalizovaná medicína: Objavujú sa komerčné testy na meranie CMV-špecifickej bunkovej imunity (napr. QuantiFERON-CMV). Tie dokážu zistiť, či má pacient funkčné T-lymfocyty proti CMV. V praxi by sa mohli využiť na rozhodovanie, kedy je bezpečné ukončiť profylaxiu alebo naopak u koho hrozí relaps. Tiež pomôžu identifikovať pacientov, ktorí by profitovali z imunoterapie.