Autor: Jana Jankurová
Dňa 4. 4. 2023 sa na pôde Východoslovenského onkologického ústavu v Košiciach uskutočnil online seminár „Pľúcne onkofórum“ zameraný na aktuálnu problematiku inovatívnej liečby nemalobunkového karcinómu pľúc.
RNDr. Lucia Fröhlichová z Oddelenia patológie UNLP v Košiciach vo svojej prezentácii na tému „Aktuálne možnosti stanovenia prediktívnych biomarkerov relevantných pre cielenú liečbu NSCLC“ pripomenula, že karcinóm pľúc je celosvetovo jednou z najčastejšie diagnostikových malignít. Keďže ide o rýchlo progredujúce ochorenie, trendom je rýchla histologizácia, presná klasifikácia a subklasifikácia ochorenia. Od patológa sa v súčasnosti žiada ako štandard už aj stanovenie prediktívnych markerov a molekulového profilu nádoru v zmysle stanovenia somatických mutácií, génových aberácií, expresie proteínov, čo je predmetom takzvanej molekulovej patológie a umožňuje individualizáciu onkologickej liečby. V súčasnosti je používaná WHO klasifikácia z r. 2015, ktorá rozdeľuje nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC) na adenokarcinóm, skvamocelulárny karcinóm, adenoskvamózny karcinóm, neuroendokrinný karcinóm a veľkobunkový karcinóm. Iné typy nádorov sú menej časté.
Materiál, ktorý na Oddelení patológie vyšetrujú, je najčastejšie tkanivo získané pri bronchoskopii (cca v 85%), z resekátu alebo ihlovej biopsie (najčastejšie pod CT kontrolou), ďalej ide o cytologické vzorky – z bronchoalveolárnej laváže, brushingu, punktátov a napokon môže ísť o tzv. liquid biopsy, teda o vyšetrenie cirkulujúcej nádorovej DNA z krvi. Touto formou najčastejšie vyšetrujú mutácie EGFR génu, najmä mutáciu T790M pred zvažovanou liečbou treťogeneračným TKI osimertinibom. RNDr. Fröhlichová informovala o efektívnom spôsobe spracovania aj tzv. „malých“ vzoriek na Odd. patológie UNLP formou sériových rezov s minimálnou stratou materiálu tak, aby bolo možné aj v takýchto prípadoch využitie materiálu na IHC a FISH vyšetrenia.
Postup vyšetrenia v prípade potvrdenia NSCLC zahŕňa pri dôkaze skvamocelulárneho karcinómu štandardne len IHC vyšetrenie PD-L1 expresie, v prípade žiadosti onkológa na základe klinických charakteristík je však možné realizovať v indikovaných prípadoch aj vyšetrenia mutačného statusu ako pri adenokarcinóme. V prípade adenokarcinómu sa rutinne vyšetruje imunohistochemicky (IHC) ALK a v súčasnosti ako skríningové vyšetrenie aj ROS-1 a samozrejme PD-L1, čo spolu trvá 2-3 dni, pričom v prípade ALK alebo ROS-1 pozitivity nasleduje konfirmácia metódou FISH. V prípade negativity nasleduje vyšetrenie mutácií EGFR génu RT-PCR, čo trvá cca 2,5 hodiny. U EGFR wild-type nádorov sa pokračuje FISH vyšetrením statusu ALK a ROS-1, trvajúce ďalšie 2-3 dni. Celá molekulovo-genetická analýza je teda realizovaná v horizonte cca 5 dní.
Na Oddelení patológie UNLP sa teda štandardne vyšetruje mutačný status génov EGFR, ALK, ROS1, a expresia PD-L1, a to reflexne, pričom tieto vyšetrenia sú preplácané zdravotnými poisťovňami (ZP). Na vyžiadanie onkológa je možné navyše doplniť aj vyšetrenia mutácií BRAF, KRAS G12C, NTRK1/2/3, RET, MET 14 skippng, MET amplifikáciu a HER2. Tieto vyšetrenia síce ZP nepreplácajú (alebo len parciálne), ale patológovia v UNLP sú ich ochotní v indikovaných prípadoch vykonať, a to metódou RT-PCR (tzv. Genefusion).
RNDr. Fröhlichová sa ďalej venovala porovnaniu tzv. „single“ testov vs. next generation sequencing (NGS) pri NSCLC. Vyšetrenia RT-PCT sú hodnotené ako dostupné, menej časovo náročné (1-3 dni), menej náročné ekonomicky (väčšina preplácaná ZP), vyžadujú menej vstupného materiálu a sú menej senzitívne na kvalitu vstupnej RNA (DNA). NGS je metóda vyžadujúca viac vstupného materiálu s vysokou kvalitou RNA resp. DNA, je to metóda viac časovo (2-4 týždne) aj finančne náročná (u nás ZP nepreplácaná). NGS je koncepcia považovaná za skríning veľkého množstva onkogénnych targetov s nižšou senzitivitou.
Na záver pani doktorka zhrnula, že aktuálne je testovanie prediktívnych markerov pri NSCLC „single“ testom rýchle, validované s jasnými pravidlami (metodika, hodnotenie), cenovo dostupné (preplácané ZP), nepokrýva však všetky nateraz alternatívne možnosti s perspektívnou predikciou. Patológovia v UNLP reflektujú na požiadavky onkológov a aktuálne možnosti liečby na Slovensku. NGS je metódou rozširujúcou panel prediktívnych markerov, ale s limitmi. O voľbe testu rozhoduje jeho kvalita, čas a dostupnosť.
Na prezentáciu RNDr. Fröhlichovej nadviazala MUDr. Jankurová z VOU, a. s. v Košiciach s prednáškou na tému „Brigatinib v 1. a 2. línii liečby NSCLC s ALK-prestavbou“. Pripomenula, že ALK-prestavba sa vyskytuje približne u 5% pacientov s pokročilým NSCLC. Ide zväčša o mladších pacientov, nefajčiarov, častejšie ide o ženy. Nádory sú bez dôkazu iných aktivačných mutácií a približne tretina pacientov má v čase diagnózy mozgové metastázy. Na prítomnosť ALK-prestavby by sa mali testovať všetky pľúcne nádory s adenokarcinómovou komponentou, pričom na testovanie sú rovnako vhodné primárne nádory aj metastázy. Z indikácie klinika je možné testovanie na vyžiadanie vykonať aj pri skvamóznej histológii. V liečbe ALK-pozitívneho NSCLC sú liečbou voľby ALK- tyrozínkinázové inhibítory (TKI). Existujúce rozdeľujeme do troch generácií, ktoré sa odlišujú efektivitou, mierou penetrácie do CNS a mierou účinnosti voči najčastejším rezistentným mutáciám. Ide o prvogeneračný krizotinib, druhogeneračné ceritinib, alektinib a brigatinib a treťogeneračný lorlatinib. Pritom alektinib, brigatinib a lorlatinib majú priame porovnania s krizotinibom v rámci klinických štúdií fázy III, v ktorých dokázali svoju superioritu. „Head to head“ porovnanie medzi jednotlivými preparátmi chýba.
Brigatinib je malá molekula, inhibítor tyrozínkinázy cielený voči ALK, c-ros onkogénu 1 (ROS1) a receptoru inzulínu podobnému rastovému faktoru 1 (IGF-1R). Inhibuje proliferáciu bunkových línií exprimujúcich fúzne proteíny EML4-ALK a NPM-ALK, rast EML4-ALK-pozitívneho NSCLC, a tým životaschopnosť buniek exprimujúcich mutované formy EML4-ALK spojené s rezistenciou voči inhibítorom ALK, vrátane najčastejších rezistentných mutácií G1202Ra L1196M1.
Brigatinib bol schválený na základe výsledkov štúdií ALTA2 a ALTA-1L3. V štúdii fázy II ALTA išlo o randomizované hodnotenie dávky brigatinibu u pacientov s progresiou po predchádzajúcej liečbe krizotinibom. V štúdii briganitib u takto predliečených pacientov potvrdil efektivitu s mediámom PFS 16,7 mesiaca, mediánom intrakraniálneho PFS 18,4 mesiaca a mediánom OS 34,1 mesiaca pri dennej dávke 180 mg.
Svoju účinnosť u nepredliečených pacientov s pokročilým alebo metastatickým NSCLC s ALK-prestavbou potvrdil následne v klinickej štúdii fázy III ALTA-1L, kde bol porovnávaný s vtedajším štandardom liečby, krizotinibom. Brigatinib výrazne predĺžil medián PFS na 24 mesiacov v porovnaní s 11,1 mesiaca pri krizotinibe v hodnotení nezávislou komisiou. Približne 30 % pacientov v oboch ramenách malo v čase vstupu do štúdie diagnostikované mozgové metastázy. Brigatinib predĺžil čas do progresie ako v celej populácii pacientov, tak predovšetkým u pacientov s mozgovými MTS, kde znížil riziko progresie alebo smrti o 75 % v porovnaní s krizotinibom (v celej populácii pacientov o 56 %). Dáta celkového prežívania sú podobné v oboch ramenách (HR 0,81) a sú ovplyvnené skutočnosťou, že počas štúdie až 47 % pacientov v ramene s krizotinibom prešlo na liečbu brigatinibom („cross-over“). Analýza citlivosti MSM OS, ktorá zohľadňovala cross-over, naznačila, že liečba brigatinibom by bola spojená so zlepšením OS, ak by cross-over nebol povolený. V ramene s brigatinibom však došlo k jednoznačnému predĺženiu celkového prežívania u pacientov s mozgovými metastázami, s pravdepodobnosťou 4-ročného prežitia 71 % vs. 44 % v ramene s krizotinibom. Brigatinib výrazne predlžil PFS ako v celej populácii pacientov (HR 0,44), tak ešte výraznejšie v subpopulácii pacientov s mozgovými metastázami (HR 0,29), čím potvrdil výraznú intrakraniálnu efektivitu. OS s HR 0,43 v ramene s brigatinibom vs. krizotinib u pacientov s východiskovými mozgovými metastázami napriek vysokému pomeru zmeny liečby na krizotinib naznačuje prínos v prežívaní u pacientov s mozgovými metastázami, ktorí dostávali brigatinib ako prvý ALK inhibítor.
Čo sa týka bezpečnosti, najčastejšími nežiaducimi účinkami brigatinibu boli hnačky, elevácia CK sprevádzaná svalovou slabosťou, kašeľ, hypertenzia, nauzea a niektoré laboratórne odchýlky, ako elevácia transamináz, amylázy a lipázy. Najzávažnejším, ale zriedkavým nežiaducim účinkom (cca 4 %) je intersticiálna pľúcna choroba/pneumonitída, ktorá je najčastejšia v priebehu prvých 7 dní liečby, a preto sa odporúča začať liečbu s polovičnou dávkou 90 mg a dávku až následne zvýšiť. Napriek častejšiemu výskytu nežiaducich účinkov stupňa 3 a 4 v porovnaní s krizotinibom (70 % vs.56 %) udávali pacienti v ramene s brigatinibom vyššie skóre kvality života súvisiacej so zdravím (HRQoL).
Všetky tieto výsledky podporujú brigatinib ako štandardnú možnosť liečby ALK+ NSCLC bez predchádzajúcej liečby a v tejto indikácii je u nás od 1. 1. 2023 kategorizovaný.
Druhá časť prezentácie sa zaoberala otázkou výberu lieku v prvej línii liečby pokročilého alebo metastatického NSCLC s ALK prestavbou, keďže v súčasnosti je v tejto indikácii kategorizovaných až 5 liekov. Keďže aletinib, brigatinib a lorlatinib majú priame porovnania s krizotinibom, väčšinou sa v súčasnosti v praxi rozhodujeme pre jeden z nich. Faktormi rozhodujúcimi pri výbere ALK TKI v I. línii sú predovšetkým účinnosť (pri spomínaných preparátoch chýba porovnanie „head to head“, ale pri nepriamom porovnaní je rovnocenná), účinnosť proti najčastejším rezistentným mutáciám, kde alektinib a brigatinib preukazujú podstatne vyššiu efektivitu ako krizotinib a ceritinib, najlepšie dáta má v tomto smere lorlatinib. Ďalším rozhodujúcim faktorom pri výbere liečby je intrakraniálna efektivita, keďže ochorenie je spojené s vysokým výskytom mozgových metastáz, progresia v CNS bola najčastejším typom zlyhania liečby krizotinibom. Aj v tomto smere sú dáta pre spomínané tri lieky porovnateľné. Čím sa lieky odlišujú asi najviac a čo preto najviac ovplyvňuje rozhodovací proces, je spektrum toxicity. Pri alektinibe dominuje hepatálna toxicita, hyperbilirubinémia, myalgie, anémia, pri brigatinibe svalová slabosť, elevácia CK, AMS,LPS, hypertenzia, ILD/pneumonitída. Pri lorlatinibe sa vyskytujú kognitívne poruchy, hyperlipidémia, hypercholestrolémia, edémy, zvýšenie hmotnosti, periférna neuropatia. O liečbe preto nezriedka rozhoduje aktuálny profil komorbidít pacienta. Nezanedbateľným faktorom pri výbere liečby je aj predpokladaná compliance pacienta s liečbou, keďže pre niektorých pacientov môže byť problémom užitie 8 tabliet denne ako je to pri liečbe alektinibom, kým pri brigatinibe a lorlatinibe je potrebné užitie len jednej tablety denne. V neposlednom rade pri rozhodovaní o liečbe zohrávajú úlohu aj možnosti následnej liečby, keďže napríklad po zlyhaní lorlatinibu ako treťogeneračného ALK TKI je v súčasnosti k dispozícii len platinová chemoterapia, prípadne jej kombinácia s bevacizumabom a atezolizumabom na základe výsledkov klinickej štúdie IMpower 1504, ktorá však u nás nateraz nie je hradenou liečbou.
Práve otázky výberu prvolínovej liečby u pacientov s ALK-prestavbou dominovali aj v diskusii. Ako odznelo, v budúcnosti pri výbere liečby môže zohrať úlohu aj presné stanovenie typu aktuálnej rezistentnej mutácie, čo umožní v spolupráci s patológom ďalší posun v personalizácii onkologickej liečby.
Zúčastnení na záver konštatovali, že informácie, ktoré na seminári odzneli, boli pre prax prínosné a pomohli zorientovať sa v dynamicky sa rozvíjajúcej problematike cielenej liečby nemalobunkového karcinómu pľúc a jeho diagnostiky. Obe strany zároveň ocenili vysokú úroveň vzájomnej spolupráce medzi oboma pracoviskami.
MUDr. Jana Jankurová,
Oddelenie klinickej onkológie
VOU, a. s., Košice
Referencie:
- SPC Alunbrig 2022
- Huber RM, et al. J Thorac Oncol. 2020
- Camidge DR, et al. J Thorac Oncol 2021
- Socinski MA, et al. N Engl Med 2018
Dátum prípravy: 30. 6. 2023
VV-MEDMAT-89203
ALUNBRIG
Skrátená informácia o lieku
Alunbrig 30 mg filmom obalené tablety, Alunbrig 90 mg filmom obalené tablety a Alunbrig 180 mg filmom obalené tablety.
Zloženie lieku: 30 mg, 90 mg a 180 mg brigatinibu. Lieková forma: Filmom obalená tableta. Indikácie: Alunbrig je indikovaný ako monoterapia na liečbu dospelých pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (Non‑Small Cell Lung Cancer, NSCLC) s pozitivitou kinázy anaplastického lymfómu (Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK), ktorí predtým neboli liečení inhibítorom ALK. Alunbrig je indikovaný ako monoterapia na liečbu dospelých pacientov s pokročilým NSCLC s pozitivitou ALK predtým liečených krizotinibom. Kontraindikácie: Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Osobitné upozornenia: U pacientov liečených Alunbrigom sa môžu vyskytnúť ťažké, život ohrozujúce a smrteľné pľúcne nežiaduce reakcie, vrátane reakcií s charakteristikami zhodujúcimi sa s ILD/pneumonitídou.Väčšina pľúcnych nežiaducich reakcií sa pozorovala počas prvých 7 dní liečby. Pľúcne nežiaduce reakcie 1. –2. stupňa vymizli po prerušení liečby alebo úprave dávky. Vyšší vek a kratší interval (menej ako 7 dní) medzi poslednou dávkou krizotinibu a prvou dávkou Alunbrigu boli nezávisle od seba spájané so zvýšenou mierou výskytu týchto pľúcnych nežiaducich reakcií. U niektorých pacientov sa pneumonitída vyskytla neskôr počas liečby Alunbrigom. Pacientov je potrebné sledovať ohľadne nových alebo zhoršujúcich sa respiračných príznakov (napr. dyspnoe, kašeľ, atď.), a to hlavne počas prvého týždňa liečby. Ak existuje podozrenie na pneumonitídu, dávka Alunbrigu sa nemá podať a u pacienta sa majú vyhodnotiť iné príčiny príznakov (napr. pľúcna embólia, progresia nádorového ochorenia a infekčný zápal pľúc). U pacientov liečených Alunbrigom sa vyskytla hypertenzia. Počas liečby Alunbrigom sa má pravidelne sledovať krvný tlak. Hypertenzia sa má liečiť podľa štandardných postupov na kontrolu krvného tlaku. Ak sa nedá vyhnúť súbežnému používaniu liekov, o ktorých je známe, že spôsobujú bradykardiu, má sa u pacientov častejšie sledovať frekvencia srdcového rytmu. Pri ťažkej hypertenzii (≥ 3. stupeň) sa má liečba Alunbrigom prerušiť až do úpravy hypertenzie na 1. stupeň alebo na pôvodný stav. U pacientov liečených Alunbrigom sa vyskytla bradykardia. Ak sa vyskytne symptomatická bradykardia, liečba Alunbrigom sa má prerušiť a má sa vyhondotiť podávanie súbežného lieku, o ktorom je známe, že spôsobuje bradykardiu. Po úprave stavu sa má dávka príslušne upraviť. Ak sa v prípade život ohrozujúcej bradykardie neidentifikoval súbežne podávaný liek alebo ak dôjde k opätovnému výskytu, má sa liečba Alunbrigom prerušiť. U pacientov liečených Alunbrigom sa vyskytli nežiaduce reakcie porúch videnia. Pri nových alebo ťažkých príznakoch týkajúcich sa videnia sa má zvážiť oftalmologické vyšetrenie a zníženie dávky. U pacientov liečených Alunbrigom sa vyskytli zvýšené koncentrácie CK. Pacientov treba poučiť, aby hlásili akúkoľvek nevysvetlenú bolesť, citlivosť alebo slabosť svalov. Počas liečby Alunbrigom sa majú pravidelne sledovať koncentrácie CK. Podľa závažnosti zvýšenia koncentrácie CK sa má prerušiť liečba Alunbrigom a dávka príslušne upraviť. U pacientov liečených Alunbrigom sa vyskytli zvýšené koncentrácie amylázy a lipáz. Podľa závažnosti abnormalít laboratórnych hodnôt sa má liečba Alunbrigom prerušiť a dávka príslušne upraviť. U pacientov liečených Alunbrigom sa vyskytli zvýšené koncentrácie pečeňových enzýmov (aspartátaminotransferáza, alanínaminotransferáza) a bilirubín. Pred začatím liečby Alunbrigom a následne každé 2 týždne počas prvých 3 mesiacov liečby sa má vyhodnotiť funkcia pečene vrátane AST, ALT a celkového bilirubínu. Podľa závažnosti abnormalít laboratórnych hodnôt sa má liečba Alunbrigom prerušiť a dávka príslušne upraviť. U pacientov liečených Alunbrigom sa vyskytli zvýšené koncentrácie glukózy v sére. Ak nie je možné optimálnou liečbou dosiahnuť dostatočnú kontrolu hyperglykémie, liečba Alunbrigom sa má až do dosiahnutia dostatočnej kontroly hyperglykémie prerušiť. Alunbrig obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami, galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek. U pacientov liečených Alunbrigom sa vyskytla fotosenzitivita na slnečné svetlo. Pacientov je potrebné poučiť, aby sa počas užívania Alunbrigu a najmenej 5 dní po ukončení liečby vyhýbali dlhšej slnečnej expozícii. Pacienti majú byť poučení, že ak sa zdržiavajú vonku, majú nosiť klobúk a ochranné oblečenie a používať opaľovací krém s vysokým ochranným faktorom proti ultrafialovému A (UVA)/ultrafialovému B (UVB) žiareniu a balzam na pery (SPF ≥ 30), aby sa chránili pred možným spálením slnkom. Pri závažných fotosenzitívnych reakciách (≥ 3. stupeň) sa má liečba Alunbrigom prerušiť až do úpravy na pôvodný stav. Dávka sa má príslušným spôsobome upraviť. Nežiaduce účinky: Najčastejšími nežiaducimi reakciami (≥ 25 %) hlásenými u pacientov liečených Alunbrigom v odporúčanom dávkovacom režime boli zvýšená koncentrácia AST, zvýšená koncentrácia CK, hyperglykémia, zvýšená koncentrácia lipázy, hyperinzulinémia, hnačka, zvýšená koncentrácia ALT, zvýšená koncentrácia amylázy, anémia, nevoľnosť, únava, hypofosfatémia, znížený počet lymfocytov, kašeľ, zvýšená koncentrácia alkalickej fosfatázy, vyrážka, zvýšený APTT, myalgia, bolesť hlavy, hypertenzia, znížený počet bielych krviniek, dyspnoe a zvracanie. Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami (≥ 2 %) inými ako príhody súvisiace s progresiou nádoru hlásenými u pacientov liečených Alunbrigom v odporúčanom dávkovacom režime boli zápal pľúc, pneumonitída, dyspnoe a horúčka. Kompletný zoznam nežiaducich účinkov je uvedený v plnom znení Súhrnu charakteristických vlastností lieku. Interakcie: Treba sa vyhnúť súbežnému užívaniu Alunbrigu so silnými inhibítormi CYP3A. Ak sa súbežnému používaniu silných inhibítorov CYP3A nedá vyhnúť, dávka Alunbrigu sa má znížiť zo 180 mg na 90 mg alebo z 90 mg na 60 mg. Treba sa vyhnúť súbežnému užívaniu Alunbrigu so silnými a stredne silnými induktormi CYP3A. Ak sa súbežnému používaniu stredne silných induktorov CYP3A nedá vyhnúť, je možné po 7 dňoch liečby súčasnou dávkou Alunbrigu dávku Alunbrigu postupne zvyšovať po 30 mg podľa toho, ako dobre je znášaná, až do maximálnej dávky až do dvojnásobku dávky Alunbrigu, ktorá bola dobre znášaná pred začatím liečby stredne silným induktorom CYP3A. Dávkovanie a spôsob podávania: Odporúčaná úvodná dávka Alunbrigu je 90 mg jedenkrát denne počas prvých 7 dní a potom 180 mg jedenkrát denne. Ak sa liečba Alunbrigom preruší na 14 dní alebo na dlhšie z iných dôvodov ako sú nežiaduce reakcie, liečba sa má znovu začať s 90 mg jedenkrát denne počas 7 dní pred zvýšením dávky na predchádzajúcu dobre znášanú dávku. Ak pacient dávku vynechá alebo ak po užití dávky zvracia, nemá sa podať dodatočná dávka a ďalšia dávka sa má užiť v plánovanom čase. Liečba má pokračovať dovtedy, kým sa pozoruje klinický prínos. Fertilita, gravidita, dojčenie: Ženy vo fertilnom veku treba poučiť, aby používali účinnú nehormonálnu antikoncepciu počas liečby Alunbrigom a aspoň 4 mesiace po poslednej dávke. Mužov s partnerkami vo fertilnom veku treba poučiť, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby a aspoň 3 mesiace po poslednej dávke Alunbrigu. Dojčenie má byť počas liečby Alunbrigom ukončené. Registračné čísla a držiteľ rozhodnutia o registrácii: EU/1/18/1264/001, EU/1/18/1264/002, EU/1/18/1264/011, EU/1/18/1264/003, EU/1/18/1264/004, EU/1/18/1264/005, EU/1/18/1264/006, EU/1/18/1264/007, EU/1/18/1264/008, EU/1/18/1264/009, EU/1/18/1264/010, EU/1/18/1264/012, Takeda Pharma A/S, Delta Park 45, 2665 Vallensbaek Strand, Dánsko. Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na Štátny ústav pre kontrolu liečiv, Sekcia klinického skúšania liekov a farmakovigilancie, Kvetná ul. 11, SK-825 08 Bratislava 26, Tel: + 421 2 507 01 206, e-mail: neziaduce.ucinky@sukl.sk. Tlačivo na hlásenie nežiaduceho účinku je na webovej stránke www.sukl.sk v časti Bezpečnosť liekov/Hlásenie o nežiaducich účinkoch. Formulár na elektronické podávanie hlásení: https://portal.sukl.sk/eskadra/. A spoločnosti Takeda emailom na AE.SVK@takeda.com.
Dátum poslednej revízie textu: 24. 7. 2023.* Dátum vypracovania reklamy: 12. 3. 2024. Pred predpísaním lieku sa oboznámte s úplným znením Súhrnu charakteristických vlastností lieku uvedenom na stránke ŠÚKLu, resp. EMA, alebo dostupnom u lokálneho zástupcu: Takeda Pharmaceuticals Slovakia, s. r. o., Svätoplukova II. 18892/2 A, 821 08 Bratislava, email: AE-SVK@takeda.com, tel. číslo (24/7): +420 731 620 870.
*Všimnite si prosím zmenu(y) v súhrne charakteristických vlastností lieku.