Správa zo seminára „Pľúcne onkofórum“- 4. 4. 2023, Košice

Autor: Jana Jankurová

Dňa 4. 4. 2023 sa na pôde Východoslovenského onkologického ústavu v Košiciach uskutočnil online seminár „Pľúcne onkofórum“ zameraný na aktuálnu problematiku inovatívnej liečby nemalobunkového karcinómu pľúc.

RNDr. Lucia Fröhlichová z Oddelenia patológie UNLP v Košiciach vo svojej prezentácii na tému „Aktuálne možnosti stanovenia prediktívnych biomarkerov relevantných pre cielenú liečbu NSCLC“ pripomenula, že karcinóm pľúc je celosvetovo jednou z najčastejšie diagnostikových malignít. Keďže ide o rýchlo  progredujúce ochorenie, trendom je rýchla histologizácia, presná klasifikácia a subklasifikácia ochorenia. Od patológa sa v súčasnosti  žiada ako štandard už aj  stanovenie prediktívnych markerov a molekulového profilu nádoru v zmysle stanovenia somatických mutácií,   génových aberácií,  expresie proteínov, čo je predmetom takzvanej molekulovej patológie a umožňuje individualizáciu onkologickej liečby. V súčasnosti je používaná WHO klasifikácia z r. 2015, ktorá rozdeľuje nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC) na adenokarcinóm, skvamocelulárny karcinóm, adenoskvamózny karcinóm, neuroendokrinný karcinóm a veľkobunkový karcinóm. Iné typy nádorov sú menej časté.

Materiál, ktorý na Oddelení patológie vyšetrujú, je najčastejšie tkanivo získané pri bronchoskopii (cca v 85%), z resekátu alebo ihlovej biopsie (najčastejšie pod CT kontrolou), ďalej ide o cytologické vzorky – z bronchoalveolárnej laváže, brushingu, punktátov a napokon môže ísť o tzv. liquid biopsy, teda o vyšetrenie cirkulujúcej nádorovej DNA z krvi. Touto formou najčastejšie vyšetrujú mutácie EGFR génu, najmä mutáciu T790M pred zvažovanou liečbou treťogeneračným TKI osimertinibom. RNDr. Fröhlichová informovala o efektívnom spôsobe spracovania aj tzv. „malých“ vzoriek na Odd. patológie UNLP formou sériových rezov s minimálnou stratou materiálu tak, aby bolo možné aj v takýchto prípadoch využitie materiálu na IHC a FISH vyšetrenia.

Postup vyšetrenia v prípade potvrdenia NSCLC zahŕňa pri dôkaze skvamocelulárneho karcinómu štandardne len IHC vyšetrenie PD-L1 expresie, v prípade žiadosti onkológa na základe klinických charakteristík je však možné realizovať v indikovaných prípadoch aj vyšetrenia mutačného statusu ako pri adenokarcinóme. V prípade adenokarcinómu sa rutinne vyšetruje imunohistochemicky (IHC) ALK a v súčasnosti ako skríningové vyšetrenie aj ROS-1 a samozrejme PD-L1, čo spolu trvá 2-3 dni, pričom v prípade ALK alebo ROS-1 pozitivity nasleduje konfirmácia metódou FISH. V prípade negativity nasleduje vyšetrenie mutácií EGFR génu  RT-PCR, čo trvá cca 2,5 hodiny. U EGFR wild-type nádorov sa pokračuje FISH vyšetrením statusu ALK a ROS-1, trvajúce ďalšie 2-3 dni. Celá molekulovo-genetická analýza je teda realizovaná v horizonte cca 5 dní.

Na Oddelení  patológie UNLP sa teda štandardne vyšetruje mutačný status génov EGFR, ALK,  ROS1, a expresia PD-L1, a to reflexne, pričom tieto vyšetrenia sú preplácané zdravotnými poisťovňami (ZP). Na vyžiadanie onkológa je možné navyše doplniť aj vyšetrenia mutácií BRAF, KRAS G12C, NTRK1/2/3, RET, MET 14 skippng, MET amplifikáciu a HER2. Tieto vyšetrenia síce ZP nepreplácajú (alebo len parciálne), ale patológovia v UNLP sú ich ochotní v indikovaných prípadoch vykonať, a to metódou RT-PCR (tzv. Genefusion).

RNDr. Fröhlichová sa ďalej  venovala porovnaniu  tzv. „single“ testov vs. next generation sequencing (NGS) pri NSCLC. Vyšetrenia RT-PCT sú hodnotené ako dostupné, menej časovo náročné (1-3 dni), menej náročné ekonomicky (väčšina preplácaná ZP), vyžadujú menej vstupného materiálu a sú menej senzitívne na kvalitu vstupnej RNA (DNA). NGS je metóda vyžadujúca viac vstupného materiálu s vysokou kvalitou RNA resp. DNA, je to metóda viac časovo (2-4 týždne) aj finančne náročná (u nás ZP nepreplácaná). NGS je koncepcia považovaná za skríning veľkého množstva onkogénnych targetov s nižšou senzitivitou.

Na záver pani doktorka zhrnula, že aktuálne je testovanie prediktívnych markerov pri NSCLC „single“ testom rýchle, validované s jasnými pravidlami (metodika, hodnotenie), cenovo dostupné (preplácané ZP), nepokrýva však  všetky nateraz alternatívne možnosti s perspektívnou predikciou. Patológovia v UNLP reflektujú na požiadavky onkológov a aktuálne možnosti liečby na Slovensku. NGS je metódou rozširujúcou panel prediktívnych markerov, ale s limitmi. O voľbe testu rozhoduje jeho kvalita, čas a dostupnosť.

Na prezentáciu RNDr. Fröhlichovej nadviazala MUDr. Jankurová z VOU, a. s. v Košiciach s prednáškou na tému „Brigatinib v 1. a 2. línii liečby NSCLC s ALK-prestavbou“. Pripomenula, že ALK-prestavba sa vyskytuje približne u 5% pacientov s pokročilým NSCLC. Ide zväčša o mladších pacientov, nefajčiarov, častejšie ide o ženy. Nádory sú bez dôkazu iných aktivačných mutácií a približne tretina pacientov má v čase diagnózy mozgové metastázy. Na prítomnosť ALK-prestavby by sa mali testovať všetky pľúcne  nádory s adenokarcinómovou komponentou, pričom na testovanie sú rovnako vhodné primárne nádory aj metastázy. Z indikácie klinika je možné testovanie na vyžiadanie vykonať aj pri skvamóznej histológii. V liečbe ALK-pozitívneho NSCLC sú liečbou voľby ALK- tyrozínkinázové inhibítory (TKI). Existujúce rozdeľujeme do troch generácií, ktoré sa odlišujú efektivitou, mierou penetrácie do CNS a  mierou účinnosti voči najčastejším rezistentným mutáciám. Ide o prvogeneračný krizotinib, druhogeneračné ceritinib, alektinib a brigatinib a treťogeneračný lorlatinib. Pritom alektinib, brigatinib a lorlatinib majú priame porovnania s krizotinibom v rámci klinických štúdií fázy III, v ktorých dokázali svoju superioritu. „Head to head“ porovnanie medzi jednotlivými preparátmi chýba.

Brigatinib je malá molekula, inhibítor tyrozínkinázy cielený voči ALK, c-ros onkogénu 1 (ROS1) a receptoru inzulínu podobnému rastovému faktoru 1 (IGF-1R). Inhibuje  proliferáciu bunkových línií exprimujúcich fúzne proteíny EML4-ALK a NPM-ALK, rast EML4-ALK-pozitívneho NSCLC, a tým životaschopnosť buniek exprimujúcich mutované formy EML4-ALK spojené s rezistenciou voči inhibítorom ALK, vrátane najčastejších rezistentných mutácií G1202Ra L1196M¹.

Brigatinib bol schválený na základe výsledkov štúdií ALTA² a ALTA-1L³. V štúdii fázy II ALTA išlo o randomizované hodnotenie dávky brigatinibu u pacientov s progresiou po predchádzajúcej liečbe krizotinibom. V štúdii briganitib u takto predliečených pacientov potvrdil efektivitu s mediámom PFS 16,7 mesiaca, mediánom intrakraniálneho PFS 18,4 mesiaca a mediánom OS 34,1 mesiaca pri dennej dávke 180 mg.

Svoju účinnosť u nepredliečených pacientov s pokročilým alebo metastatickým NSCLC s ALK-prestavbou potvrdil následne v klinickej štúdii fázy III ALTA-1L, kde bol porovnávaný s vtedajším štandardom liečby, krizotinibom. Brigatinib výrazne predĺžil medián PFS na 24 mesiacov v porovnaní s 11,1 mesiaca pri krizotinibe v hodnotení nezávislou komisiou. Približne 30 % pacientov v oboch ramenách malo v čase vstupu do štúdie diagnostikované mozgové metastázy. Brigatinib predĺžil čas do progresie ako v celej populácii pacientov, tak predovšetkým u pacientov s mozgovými MTS, kde znížil riziko progresie alebo smrti o 75 % v porovnaní s krizotinibom (v celej populácii pacientov o 56 %). Dáta celkového prežívania sú podobné v oboch ramenách (HR 0,81) a sú ovplyvnené skutočnosťou, že  počas štúdie až 47 % pacientov v ramene s krizotinibom prešlo na liečbu brigatinibom („cross-over“).  Analýza citlivosti MSM OS, ktorá zohľadňovala cross-over, naznačila, že liečba brigatinibom by bola spojená so zlepšením OS, ak by cross-over nebol povolený. V ramene s brigatinibom však došlo k jednoznačnému predĺženiu celkového prežívania u pacientov s mozgovými metastázami, s pravdepodobnosťou 4-ročného prežitia 71 % vs. 44 % v ramene s krizotinibom. Brigatinib výrazne predlžil PFS ako v celej populácii pacientov (HR 0,44), tak ešte výraznejšie v subpopulácii pacientov s mozgovými metastázami (HR 0,29), čím potvrdil výraznú intrakraniálnu efektivitu. OS s HR 0,43 v ramene s brigatinibom vs. krizotinib u pacientov s východiskovými mozgovými metastázami napriek vysokému pomeru zmeny liečby na krizotinib naznačuje prínos v prežívaní u pacientov s mozgovými metastázami, ktorí dostávali brigatinib ako prvý ALK inhibítor.

Čo sa týka bezpečnosti, najčastejšími nežiaducimi účinkami brigatinibu boli hnačky, elevácia CK sprevádzaná svalovou slabosťou, kašeľ, hypertenzia, nauzea a niektoré laboratórne odchýlky, ako elevácia transamináz, amylázy a lipázy. Najzávažnejším, ale zriedkavým nežiaducim účinkom (cca 4 %) je intersticiálna pľúcna choroba/pneumonitída, ktorá je najčastejšia v priebehu prvých 7 dní liečby, a preto sa odporúča začať liečbu s polovičnou dávkou 90 mg a dávku až následne zvýšiť. Napriek častejšiemu výskytu nežiaducich účinkov stupňa 3 a 4 v porovnaní s krizotinibom (70 % vs.56 %) udávali pacienti v ramene s brigatinibom vyššie skóre kvality života súvisiacej so zdravím (HRQoL).

Všetky tieto výsledky podporujú brigatinib ako štandardnú možnosť liečby ALK+ NSCLC bez predchádzajúcej liečby a v tejto indikácii je u nás od 1. 1. 2023 kategorizovaný.

Druhá časť prezentácie sa zaoberala otázkou výberu lieku v prvej línii liečby pokročilého alebo metastatického NSCLC s ALK prestavbou, keďže v súčasnosti je v tejto indikácii kategorizovaných až 5 liekov. Keďže aletinib, brigatinib a lorlatinib majú priame porovnania s krizotinibom, väčšinou sa v súčasnosti v praxi rozhodujeme pre jeden z nich. Faktormi rozhodujúcimi pri výbere ALK TKI v I. línii sú predovšetkým účinnosť (pri spomínaných preparátoch chýba porovnanie „head to head“, ale pri nepriamom porovnaní je rovnocenná), účinnosť proti najčastejším rezistentným mutáciám, kde alektinib a brigatinib preukazujú podstatne vyššiu efektivitu ako krizotinib a ceritinib, najlepšie dáta má v tomto smere lorlatinib. Ďalším rozhodujúcim faktorom pri výbere liečby je intrakraniálna efektivita, keďže ochorenie je spojené s vysokým výskytom mozgových metastáz, progresia v CNS bola najčastejším typom zlyhania liečby krizotinibom. Aj v tomto smere sú dáta pre spomínané tri lieky porovnateľné. Čím sa lieky odlišujú asi najviac a čo preto najviac ovplyvňuje rozhodovací proces, je spektrum toxicity. Pri alektinibe dominuje hepatálna toxicita, hyperbilirubinémia, myalgie, anémia, pri brigatinibe svalová slabosť, elevácia CK, AMS,LPS, hypertenzia, ILD/pneumonitída. Pri lorlatinibe sa vyskytujú kognitívne poruchy, hyperlipidémia, hypercholestrolémia, edémy, zvýšenie hmotnosti, periférna neuropatia. O liečbe preto nezriedka rozhoduje aktuálny profil komorbidít pacienta. Nezanedbateľným faktorom pri výbere liečby je aj predpokladaná compliance pacienta s liečbou, keďže pre niektorých pacientov môže byť problémom užitie 8 tabliet denne ako je to pri liečbe alektinibom,  kým pri brigatinibe a lorlatinibe je potrebné užitie len jednej tablety denne. V neposlednom rade pri rozhodovaní o liečbe zohrávajú úlohu aj možnosti následnej liečby, keďže napríklad po zlyhaní lorlatinibu ako treťogeneračného ALK TKI je v súčasnosti k dispozícii len platinová chemoterapia, prípadne jej kombinácia s bevacizumabom a atezolizumabom na základe výsledkov klinickej štúdie IMpower 150⁴, ktorá však u nás nateraz nie je hradenou liečbou.

Práve otázky výberu prvolínovej liečby u pacientov s ALK-prestavbou dominovali aj v diskusii. Ako odznelo, v budúcnosti pri výbere liečby môže zohrať úlohu aj presné stanovenie typu aktuálnej rezistentnej mutácie, čo umožní v spolupráci s patológom ďalší posun v personalizácii onkologickej liečby.

Zúčastnení na záver konštatovali, že informácie, ktoré na seminári odzneli, boli pre prax prínosné a pomohli zorientovať sa v dynamicky sa rozvíjajúcej problematike cielenej liečby nemalobunkového karcinómu pľúc a jeho diagnostiky. Obe strany zároveň ocenili vysokú úroveň vzájomnej spolupráce medzi oboma pracoviskami.

MUDr. Jana Jankurová,
Oddelenie klinickej onkológie
VOU, a. s., Košice

Referencie: