Dr.Robert Klamroth: Personalizácia dnes – pripravte pacientov na budúcnosť

Dr.Robert Klamroth – docent a vedúci lekár kliniky angiológie a hemostázy nemocnice Vivantes v Berlíne

Odborné zhrnutie obsahu webinára s profesorom Robertom Klamrothom sponzorovaného spoločnosťou Takeda, 19. 11. 2019, Bern, Švajčiarsko

Personalizácia dnes – pripravte pacientov na budúcnosť

Autor: MUDr. Anna Kyselová, PhD.

Hemofília je vrodené ochorenie krvného zrážania s potenciálom potreby celoživotnej liečby, preto si vyžaduje komplexnú starostlivosť. Primárnym cieľom je liečba krvácaní, prevencia život -ohrozujúceho a spontánneho krvácania do kĺbov, znižovanie miery poškodenia pohybového aparátu. Podstatnou ostáva eliminácia vzniku nežiadúcich účinkov a to inhibítora faktora VIII/IX (FVIII)/(FIX), ktorý spôsobuje neúčinnosť štandardnej liečby, a zabránenie prenosu infekčných ochorení používaním bezpečných prípravkov. Moderná liečba hemofílie si dáva za cieľ zabezpečiť pocit plnohodnotného života pre pacientov s ťažkou poruchou zrážania. V jednotlivých vekových kategóriách naráža na špecifické problémy. U detí je to najmä sťažený žilový prístup, ktorý spôsobuje problémy pri podávaní liečby, častejší vznik inhibítora proti FVIII/IX, vytvorenie dobrej komunikácie s rodičmi. Pre pacientov v adolescentnom veku je problémom najmä nedostatočná spolupráca, stotožnenie sa s liečbou tzv. adherencia (priľnutie) k liečbe, nedostatočná evidencia liečby a krvácavých epizód. Pre pacientov v dospelom a staršom veku je špecifikom hemofilická artropatia (poškodenie kĺbov) s rôznou mierou vplyvu na intenzitu liečby, dopady pridružených ochorení staršieho veku.

Štandardom liečby hemofílie je profylaxia, t. j. pravidelné intravenózne podávanie koncentrátu FVIII/FIX. Benefit takejto liečby ťažkej hemofílie A a B, najmä pokiaľ začne včas v detstve, je pri porovnaní s epizodickou liečbou v jednoznačnom znížení počtu spontánnych krvácaní a kĺbového poškodenia spojeného so skorou invalidizáciou pacientov (Manco Johnson MJ. et al., 2007,Collins P., 2012).

Základnou premisou profylaktickej liečby vytvorenou Ingou Marie Nilssonovou v 1968 je zmeniť pravidelným podávaním faktora VIII/IX ťažký stupeň hemofílie na mierny (FVIII/IX nad 1 %), pri ktorom nedochádza k vzniku spontánneho krvácania. Tento postup, spolu s predpokladom štandardného farmakokinetického správania koncentrátov FVIII/IX a schémou podávania FVIII/IX 3x týždenne (resp.2x týždenne pri FIX), je v aktuálnych podmienkach rigidný.

V súčasnosti sa do popredia dostáva optimalizácia a individualizácia liečby, ktorej cieľom je dosiahnutie neprítomnosti spontánnych krvácaní do pohybového aparátu zaznamenaného počas roka (anual bleeding rate/ABR – 0). Z pohľadu hodnotenia kĺbového poškodenia je aktuálne metódou číslo 1 pravidelné skríningové USG vyšetrenie najčastejšie postihnutých kĺbov.

Zmena prístupu k prevencii vychádza z výsledkov viacerých pozorovaní. V jednej zo štúdii až 67 % pacientov udávalo minimálne 1 epizódu krvácania v priebehu 12 mesiacov štandardnej profylaxie, v porovnaní s 55 % pacientov pri 8 mesiacov trvajúcej individualizovanej profylaxii (Valentino LA. et al., 2007).

Nastavenie režimu profylaktickej liečby zohľadňuje interindividuálnu variabilitu odpovede na prípravok FVIII/IX a tzv. krvácavý fenotyp pacienta. Do popredia sa dostane buď klinický prístup – hlavnú úlohu zohráva životný štýl a riziko krvácania u pacienta, alebo „farmakokinetický“ prístup presne určujúci počet dávok týždenne, udržujúci hladinu faktora VIII/IX nad 1 %. Kľúčovým je v tomto prípade farmakokinetické vyšetrenie. Zjednodušene ide o vyhodnotenie krivky postupne klesajúcej hladiny FVIII/FIX v 5 – 11 vzorkách odobratých od pacienta v stanovených časových odstupoch. Parametre charakterizujúce vyšetrenie sú: maximálny titer po podaní FVIII/FIX (peak level), odpoveď (response), dĺžka zotrvania v organizme – biologický polčas (T ½), veľkosť plochy pod krivkou (AUC), minimálna hladina pred ďalšou dávkou (through level).

Na ľahšie sprístupnenie personalizovanej profylaxie existujú automatizované aplikácie, napr. myPKFiT alebo WAPPS-Hemo. V týchto softvéroch je výpočet založený na Bayesovom populačnom modeli a okrem bazálnej hladiny FVIII postačujú 2 odbery krvi v 2 časových intervaloch po podaní FVIII. Aplikácia s výsledkom farmakokinetického vyšetrenia je dostupná aj pre pacienta, ktorý si v nej môže zaznamenať čas a dávku aplikovanej liečby a aj jednotlivé krvácania. Pomocou aplikácie môže zistiť v ktoromkoľvek čase odhadovanú hladinu FVIII a podľa nej plánovať svoje aktivity.

Zohľadnenie farmakokinetických parametrov je kľúčové pri ovplyvnení rizika krvácania a nastavení správnej profylaxie. V súvislosti s minimálnou hladinou FVIII/IX počas profylaxie je trend jej zvýšenia, najmä v dospelom veku, kedy aj napriek pretrvávajúcom through level FVIII nad 1 %, boli pacienti v 45 % riziku vzniku prielomového krvácania (Colins P. et al., 2009). Iná štúdia uvádza minimálnu hladinu FVIII na dosiahnutie ABR 0 až 12 % FVIII (Uijl D. et al., 2011). Biologický polčas zohráva úlohu pri stanovení frekvencii dávok, napríklad podávanie 2x týždenne verzus každých 48 hodín. Maximálna dosiahnutá hladina FVIII/FIX ovplyvňuje možnosti intenzívnej fyzickej aktivity. Profylaktický režim pacienta je zostavený aj s ohľadom na vek, hmotnosť, kauzálnu mutáciu hemofílie, životné potreby a fyzickú aktivitu pacienta. Nemalú úlohu zohráva aj dostupnosť liečby v danej krajine, adherencia k liečbe, žilový prístup, aktuálny stav kĺbového aparátu, potenciál jeho zlepšenia. Prienik medzi dobrou adherenciou k liečbe a zvýšením účinnosti liečby, prinášajú prípravky s predĺženým biologickým účinkom (EHL).

Ako konkrétne príklady personalizovanej profylaxie autor ponúka 5 prípadových štúdii.

V prvej ide o dospelého pacienta (45 r.) s ťažkou hemofíliou A (HA), s prítomnosťou artropatie členkov. Preventívnu liečbu FVIII 2 000 IU si podáva 2x týždenne, napriek tomu však udáva 3 krvácania do cieľového kĺbu v priebehu 12 mesiacov. Na základe vyhodnotenia myPKFiT bolo pacientovi doporučené zvýšiť množstvo FVIII v jednotlivých dávkach o 100 %, alebo zvýšiť počet dávok na 3, resp. 4 podľa predpokladu aktivity. Pacient aktívne využíva aplikáciu myPKFiT.

Druhý pacient je 15 ročný chlapec s HA ťažkého stupňa, na profylaktickej liečbe rFVIII 1 000 IU 3x týždenne (pondelok, streda, piatok). Pri pravidelnej kontrole udáva 3 krvácania do kĺbu v priebehu 3 mesiacov opakovane v pondelok večer. Elektronická aplikácia záznamov liečby identifikovala chybné podávanie liečby vo večerných hodinách, ktoré spôsobovalo predĺženie času minimálnej hladiny FVIII počas dňa. Pacient bol dôsledne poučený o správnom čase podávania liečby. Na základe farmakokinetického vyšetrenia mu bola zvýšená dávka na 1 500 IU rFVIII 3x týždenne.

Ďalším príkladom je prípad 16 ročného chlapca s ťažkým stupňom HA na profylaxii liekom Advate 1 500 IU každých 48 hodín, minimálna hladina (through level) je nad 1 %. Pacient vedie aktívny životný štýl, pri kontrole neudáva spontánne krvácania. Do úvahy v tomto prípade pripadá zvýšenie množstva FVIII v jednotlivej dávke tzn. 2 000 IU Advate každých 48 hodín (vyšší peak, through level), alebo zmena na Adynovi (pegylovaný rFVIII EHL) 2 000 IU každých 72 hodín, ktorá prináša udržanie adherencie k preventívnej liečbe.

Štvrtým je 36 ročný pacient s HA ťažkého stupňa, liečený štandardnou profylaxiou 3x týždenne, 2 000 IU rFVIII – Advate. Podľa denníka liečby si však pacient podáva rFVIII 2x týždenne s udržaním minimálnej hladiny po 72 hodinách (1 – 0,5 %). Pacient má sedavý spôsob života, za posledných 6 mesiacov mal 1 kĺbové krvácanie. Ideálnym pre tohto pacienta je podľa farmakokinetického vyšetrenia zmena prípravku na Adynovi a ponechanie dávky 2 000 IU 2x týždenne s dosiahnutím minimálnej hladiny (through level) 3 %. Zmena priniesla dobrú adherenciu k liečbe a dobrú kontrolu krvácania (ABR – 0).

Posledným príkladom je 63 ročný pacient s HA ťažkého stupňa, na prevencii pdFVIII 1 000 IU každých 48 hodín, s dobrou adhereneciou k liečbe. Pacient má hemofilickú artropatiu, je po totálnej náhrade pravého kolena a artrodéze ľavého kolena. Liečba udržuje hladinu FVIII nad 1 %. Pri sedavom spôsobe života však často udáva pobolievanie kĺbov, avšak bez prítomnosti závažnejších krvácaní. U pacienta je problémom zlý žilový prístup. Na základe farmakokinetiky a potreby znížiť počet dávok, bola pacientovi navrhnutá liečba EHL Adynovi 2 000 IU 2x týždenne. Po 72 hodinách pretrváva u pacienta hladina FVIII 4 %, biologický polčas prípravku je 21 hodín. Po takejto zmene liečby pacient v priebehu 12 mesiacov nemal krvácanie a rovnako udáva zníženie bolestivosti v kĺboch.

Personalizovaný prístup k profylaxii je celoživotný proces, ktorého cieľom je zlepšiť kontrolu krvácaní a preto zriedkavo nie je vylúčené ani denné podávanie liečby. Vyžaduje však udržanie adherencie k liečbe napr. znížením frekvencie dávok, so súčasnou zmenou prípravku, alebo zvýšením dávky. Pravidelnú objektivizáciu farmakokinetických parametrov umožňujú aplikácie ako myPKFiT pre prípravky Advate a Adynovi, resp. Wapps Hemo pre iné typy prípravkov. Vyšetrenie je vhodné realizovať buď aspoň každé 3 – 4 roky, vždy pri zmene liečebného prípravku, alebo zmene klinického stavu pacienta.

Pre pacienta má aplikácia aj edukatívny charakter. Zlepšuje predstavu o nutnosti preventívnej liečby, umožňuje pacientom prispôsobiť si liečbu plánovanej aktivite, zvyšuje pocit bezpečia. Naopak, nie je vyhľadávaná pacientmi, ktorí nechcú byť denne konfrontovaní so svojím ochorením.

Nemenej podstatná je aj spätná väzba od pacienta, pravidelné zaznamenávanie dávok a počet krvácaní, ktorá lekárovi umožňuje hodnotiť účinnosť liečby, čo potvrdili aj uvedené klinické skúsenosti autora.

Autor prednášky je docent Robert Klamrot, ktorý pracuje ako vedúci lekár, angiológ a hemostazeológ na Klinike Vivantes, Berlín -Friedrichshain . Nemocnica bola založená v roku 1905 Rudolfom Virchowom.

V roku 1960 tu bolo vybudované Centrum pre poruchy zrážania. Od roku 2018 patrí medzi Európske centrá starostlivosti pre liečbu hemofílie (EHCCC). V centre je dispenzarizovaných 750 pacientov s krvácavými ochoreniami, 245 pacientov s hemofíliou A a 46 pacientov s hemofíliou B. Je referenčným centrom koagulačných ochorení pre sieť nemocníc vo východnom Nemecku.

VV-MEDMAT-43154
Dátum prípravy: 8. 4. 2021