MUDr. Miroslav Šimek, PhD.: Liečba hemofílie A – od plazmatických ku rekombinantným faktorom

liekmi ADVATE a ADYNOVI a poskytuje vašim pacientom odhady hladiny FVIII.

Referencia: 1. myPKFiT Používateľská príručka pre zdravotníckych pracovníkov; Shire; 2018.

Edukačný webinár TAKEDA – 22. 6. 2021
Liečba hemofílie A – od plazmatických ku rekombinatným faktorom

Autor: Adriana Kazimírová

Dňa 22. 6. 2021 sa konal  webinár s témou  Liečba hemofílie A – od plazmatických ku rekombinatným faktorom. MUDr. Miroslav Šimek PhD. na úvod v skratke spomenul spektrum svojich pacientov v Nitre, ktorých je pomerne veľa, okolo 25, z toho s ťažkým stupňom hemofílie majú v starostlivosti 18 pacientov.

Prednášku začal  prehľadom liečby  hemofílie A,  ktorá prešla vývojom, od náhrady chýbajúceho koagulačného faktora VIII k prevencii spontánneho krvácania. Najväčším strašiakom používania koagulačných faktorov vyrábaných z plazmy je prenos infekčného agens krvou. Preto sa rozpracoval program bezpečnosti plazmy, ktorý cieli na 3. piliere –  darcov a ich vhodný výber a testovanie, vyšetrovanie odobratej plazmy citlivými PCR metodikami, resp. metodikami na zistenie prítomnosti protilátok (HIV, HCV, HBsAG) a ošetrenie poolov plazmy s cieľom deaktivácie prípadných patogénnych  agens. Takmer paralelne s vývojom plazmaderivátov sa  vyvíjal aj koncept rekombinantných produktov. Spomenul, že 1. generácia rekombinantných produktov tiež používala živočíšne a ľudské bielkoviny, a preto  rekombinantné produkty 3. a 4.  generácie už eliminovali použitie ľudského albumínu a živočíšnych proteínov  pri kultivácii  bunkových kultúr aj v  konečnom produkte. MUDr. Šimek zdôraznil rovnocennosť rekombinantných faktorov s plazmatickými derivátmi. A ako také, by preto mali byť dostupné pre všetkých, pretože sú bezpečné, účinné a neexistujú jasné dôkazy v rozdielnom výskyte inhibítora. Spomenul prvé podanie rekombinantného FVIII už v r. 1986 v USA, North Caroline a prepojil to s odporúčaním Svetovej hemofilickej spoločnosti (WFH), ktoré v najnovšom odporúčaní  WFH Guidelines 3rd Edition z augusta 2020 uvádza, že u pacientov s hemofíliou WFH nevyjadruje preferencie v liečbe rekombinantnými faktormi pred koncentrátmi faktorov zrážania z plazmy. Rozhodnutie musí byť podľa dostupnosti, ceny a preferencií pacienta. WFH považuje profylaxiu za najdôležitejšiu u ľudí s ťažkou a niektorých so stredne ťažkou hemofíliou A spojenou s krvácavým fenotypom, pričom ideálne je začatie profylaxie v ranom veku pod 3 roky. Epizodická liečby by sa nemala považovať za dlhodobú možnosť liečby. MUDr. Šimek uviedol, že na ich pracovisku majú 90 % pacientov na profylaktickej liečbe. Následne porovnal nevýhody on-demand liečby a konfrontoval ich s benefitmi profylaktickej liečby. Pri on- demand liečbe jednoznačne stúpa výskyt krvácavých epizód, stupeň závažnosti krvácania, rozvoj kĺbových deformít, celkovo klesá kvalita života, skracuje sa dĺžka života. Spomenul obdobie, kedy hemofilici zomierali vo veku 45 – 50 rokov na závažné krvácanie do CNS alebo abdomenu, čo v súčasnosti už nevídame.  To všetko sa pri profylaktickej liečbe nevyskytuje. Pochopiteľne, profylaktická liečba navyšuje  náklady na liečbu, aj keď aj o tom sa dá diskutovať, keď sa do úvahy vezme širší rámec problematiky. Ďalej zdôraznil už potvrdený fakt, že profylaktická liečba má protektívnu úlohu aj pred vznikom inhibítora oproti liečbe epizodickej. Našim cieľom by malo byť dosiahnutie nulového výskytu krvácania.

V ďalšej časti svojej prezentácie prešiel k charakteristike novšieho prístupu k liečbe, ktorá nevychádza z podávania koagulačných  faktorov len na základe výpočtu podľa hmotnosti a veku, ale zohľadňuje jedinečnosť pacienta v spojitosti s genetikou a biomarkermi. Preto moderná liečba musí vychádzať z genetických, fenotypových a psychosociálnych charakteristík pacienta. Máme už pacientov s kardiovaskulárnymi komplikáciami, onkologickými ochorenia a tí si budú vyžadovať individuálny prístup.

MUDr. Šimek pokračoval, že  vývoj profylaxie začal v r. 1958 a trval viac ako 40 rokov, od r. 2001 začal byť výrazne  aktívnejší a v r. 2018 FDA uznala a schválila v profylaktickej liečbe používanie farmakokinetiky (PK) na základe vývoja počítačového softwéru pre rekombinatný FVIII. Profylaktická dávka závisí od pacienta, jeho charakteristík – veku, hmotnosti,  ale aj jeho správania, stavu kĺbov, kondície, spolupráce a adherencie k liečbe. Ďalšou skupinou je vplyv  mutácií, proces generovania trombínu, fibrinolýzy, clearance faktora, distribučný objem, vplyv polčasu a obnovy in vivo. Je teda jasné, že to nie je jednoduchá matematika a výpočet hmotnosť x dávka. Aplikácia vyhodnotí, okrem iného čas, ktorý je daný pacient  s hladinou faktora nad 1 %, čo by mala byť bezpečná hodnota z pohľadu rizika spontánnych krvácaní.

MUDr. Šimek sa ďalej venoval  predstaveniu aplikácie myPKFiT, ktorá  ako prvá a jediná mobilná aplikácia schválená FDA umožňuje pre pacientov, nad 45 kg a 16 rokov, sledovať liečbu, ukazuje odhadovanú aktuálnu hladinu koagulačného FVIII v čase a umožňuje zdieľať údaje s poskytovateľom zdravotnej starostlivosti, je určená pre oktokog alfa a  rurioktokog alfa pegol, bez inhibítora. Pomocou 2 vzoriek vypočítava optimalizovanú hladinu koagulačného faktora, umožní sledovať podanie faktora, poznačené  krvácavé epizódy. Podľa MUDr. Šimeka takto, nám poskytovateľom, umožňuje zlepšiť prehľad o podávaní faktora, mimoriadnych udalostiach, spotrebe faktorov a týmto aj  lepšie plánovať potrebu faktorov na nasledujúci rok a v neposlednom rade umožní prispôsobovať liečebný plán životnému štýlu pacienta. Pacient jednoduchým pohľadom na obrazovku mobilu, zistí z tzv. faktormetra  svoju aktuálnu hladinu koagulačného faktora. Dodal, že myPKFiT optimalizuje spotrebu, preto by mala v konečnom dôsledku šetriť náklady na liečbu.

Záverom MUDr. Šimek dodal, že zo stavu kuratívnej liečby založenej na príznakoch,  sme prešli k prediktívnej medicíne. Aplikácia myPKFiT umožňuje personalizáciu liečby pre jednotlivca. Ukázalo sa, že pacienti,  ktorí  prešli zo štandardnej profylaxie na profylaxiu riadenú myPKFiT mali menej krvácaní a neviedlo to k zvýšenej spotrebe koagulačných faktorov.

Do diskusie sa hneď zapojil MUDr. Tamás, ktorý mal praktickú otázku ohľadom vyšetrenia farmakokinetiky u maličkých detí, 6 – 7 mesačných, kedy je vhodný čas na vyšetrenie PK. MUDr. Šimek odpovedal, že oni to robia až okolo 3 – 4 rokov, a dovtedy sa riadia klinickým stavom pacienta, vekom a hmotnosťou. Aplikácia myPKFiT,  aj iné doteraz používané aplikácie, sú určené až pacientom  nad cca 16. r a 45 kg. Potom MUDr. Tamás zmienil využívanie aplikácie u pacientov z horších sociálnych podmienok a zdôraznil, že v jeho starostlivosti sú aj pacienti, ktorí napriek tomuto znevýhodneniu dobre spolupracujú. Následne sa diskusia viedla o tom, že aj v praxi aj podľa odporúčaní WFH nestačí udržanie koncentrácie faktora nad 1 %, ale určite treba na 3 – 5 %, vtedy sú pacienti dobre krytí a blížia sa k nulovému výskytu krvácavých epizód. Opäť MUDr. Tamás zdôraznil, že minulý rok doložil k objednávke navýšeného objemu koagulačných faktorov farmakokinetiku podľa myPKFiT a poisťovňa to akceptovala. Vyšetrenie farmakokinetiky umožnilo nastaviť účinný dávkovací režim pre pacientov. Na otázku MUDr. Kazimírovej ohľadom komunikácie s pacientom  cez mobilnú aplikáciu a prípadného aktualizovania dávky, MUDr. Šimek zdôraznil, že nepoužívajú  aplikáciu na „on-line“ konzultovanie dávky, ale skôr spätné vyhodnotenie pravidelnosti podávania, čo sa dialo medzi dvoma návštevami v ambulancii, aký bol výskyt krvácavých príhod. MUDr. Kazimírová pripomenula, že dôležitá je spolupráca a adherencia k liečbe aj k mobilnej aplikácii, pretože, máme pacientov, ktorí napriek tomu, že vedia o svojom profile a poklese hladiny faktora nepodajú si faktor a následne zakrvácajú. Takže sa spoločne všetci zúčastnení zhodli na tom, že je nevyhnutná aktívna spoluúčasť pacienta na liečbe a MUDr. Tamás to prirovnal k liečbe DM 1. typu, kde tiež rozhoduje o výsledku liečby, či komplikácií, sám pacient. Ak pacient správne pristupuje k liečbe,  tak dosiahne lepšie výsledky a kvalitu života. A tu sa otvára priestor pre osobné aplikácie. MUDr. Šimek sa  vrátil k liečbe rekombinantnými faktormi a uviedol malý nedostatok, že musia byť skladované v chladničke, čo niektorí hemofilici považujú za problém. MUDr. Kazimírová a MUDr. Tamás uviedli, že sa stretli s istou nedôverou pri prechode z plazmatických faktorov na rekombinantné. Tie niektorí pacienti v úvode, považovali za menej účinné, ale zhodli sa na tom, že to chcelo len opakované vysvetlenie  a pacienti sa sami presvedčili o ich dostatočnej účinnosti. V diskusii ďalej odznela otázka, či v Nitre začínajú priamo u novodiagnostikovaných hemofilikov s liečbou rekombinantnými faktormi, na čo MUDr. Šimek uviedol, že všetkých nových hemofilikov sa snažia nastaviť na rekombinantné faktory, po úvodných 50 dávkach plazmaderivovaných koagulačných faktoroch.

Záverom  MUDr. Kazimírová  uviedla, že  slovenskí hemofilici sa  aj pri istých problémoch v zdravotníctve,  majú dobre, je im poskytnutá najvyššia možná kvalita prípravkov, tie sú pre nich dostupné a ak sú oni ochotní spolupracovať, tak ich liečba vedie  k skutočne kvalitnému  životu. Nakoniec MUDr. Šimek povzbudil k používaniu a využívaniu aplikácie myPKFiT, ktorá podľa neho nie je zložitá, je kvalitná a bude prínosom pre pacientov a poskytovateľov zdravotnej starostlivosti, ktorým zjednoduší aj plánovanie KKF a umožní objektivizovať  personalizovanú liečbu pacientov.

                                                                                                                       MUDr. Adriana Kazimírová
                                                                                                                           Oddelenie hematológie,
                                                                                             Fakultná Nemocnica s Poliklinikou, Prešov

                                                                                                                                  VV-MEDMAT-49284
                                                                                                     Dátum prípravy materiálu: 7. 7.  2021