Správa z webinára: 23.4.2022 prebehol na platforme SpotMe odborný online webinár na tému získaná hemofília (AHA), potenciálne život ohrozujúce ochorenie, kde rýchle rozpoznanie, diagnostika a začatie liečby sú dôležité pre zníženie rizika vážnych následkov pre pacientov. Webinárom nás sprevádzali skúsení zahraniční odborníci z hemofilických centier zo Severnej Ameriky a Anglicka.

Spontánne hematómy a krvácanie alebo Viete, čo sa deje pod povrchom?

MUDr. Jana Tlapáková, Medical Tribune

„Získaná hemofília A je síce vzácny, ale potenciálne život ohrozujúci stav, na ktorý sa, bohužiaľ, v klinickej praxi nezriedka zabúda. Zďaleka pritom nejde len o problematiku hematológov, ale dosť často aj lekárov primárnej starostlivosti, chirurgických odborov, pôrodníkov alebo pôrodných asistentiek. Najmä oni totiž môžu včasným odhalením tejto diagnózy, ktorá sa prejavuje ľahkou tvorbou modrín či krvácaním bez predchádzajúcej anamnézy krvácavých epizód, nasmerovať pacienta k adekvátnej liečbe, ktorá zabráni rozvoju ďalších komplikácií,“ konštatovala na marcovom webinári organizovanom spoločnosťou Takeda profesorka Rebecca Kruse-Jarresová, MPH, z University of Washington, riaditeľka Washington Center for Bleeding Disorders, USA.

Získaná hemofília A je autoimunitné ochorenie spôsobené rozvojom IgG (imunoglobulín G) autoprotilátok (inhibítorov) proti endogénnemu koagulačnému faktoru VIII (FVIII) a ich väzbou na niektoré z funkčných miest FVIII, ktorý sa tak stáva nefunkčným. Príčiny vzniku tejto koagulopatie môžu byť environmentálne aj genetické, bežne je ale spájaná s inými stavmi vedúcimi k imunitnej dysregulácii, ako sú autoimunitné choroby, malignity, tehotenstvo, infekcia, niektoré lieky a pod. „Musíme však mať na pamäti, že u približne polovice chorých sa príčinu získanej hemofílie nepodarí objasniť,“ pripomenula profesorka Kruse-Jarresová výsledky jedného z najväčších európskych registrov pre získanú hemofíliu A – EACH2 (Knöbl, et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis 2012).

Od vrodenej hemofílie, ktorá je geneticky podmieneným ochorením (dedičnosť je viazaná na pohlavný chromozóm X) postihujúcim v absolútnej väčšine prípadov mužov a typicky sa prejavujúcim hemartrózou, sa získaná hemofília jednoznačne odlišuje hneď v niekoľkých aspektoch. Napríklad sa vyskytuje u oboch pohlaví v rovnakej miere a nie je celoživotne sprevádzaná krvácavými symptómami, ale spontánnou tvorbou modrín alebo krvácaním v posledných týždňoch, pričom najčastejšie je pozorované krvácanie do mäkkých tkanív (koža, podkožie a svaly), prípadne krvácanie retroperitoneálne, gastrointestinálne či genitourinárne. Je tiež známe, že liečba koncentrátom ľudského FVIII u takýchto chorých spravidla nebýva účinná.

Nízká incidencia, vysoká mortalita

Ako ďalej uviedla profesorka Kruse-Jarresová, odhadovaná incidencia získanej hemofílie A je 0,2 – 1 prípad na milión obyvateľov za rok, avšak podľa údajov registra EACH2 dosahuje vo vekovej kategórii nad 65 rokov hodnoty 14,7, a naopak vo veku pod 16 rokov 0,045 prípadu na milión obyvateľov za rok. Najčastejšie je pritom diagnostikovaná u osôb s mediánom veku 75 – 80 rokov. „Približne u troch štvrtín pacientov sa stretávame so závažnými krvácavými komplikáciami. Charakteristickým rysom sú rozsiahle hematómy tmavofialovej farby, ktoré by vás jednoznačne mali upozorniť na to, že s vysokou pravdepodobnosťou ide o získanú hemofíliu. Zvyčajne ide o krvácanie spontánne, len približne u desatiny chorých sa objaví po traume alebo chirurgickom výkone a asi u štyroch percent v období okolo pôrodu,“ upresnila prednášajúca a dodala, že uvádzaná mortalita v dôsledku získanej hemofílie A je vysoká – možno aj z toho dôvodu, že najviac sú ohrození starší jedinci –, pohybuje sa na úrovni ≥ 20 percent. Primárnou príčinou úmrtia je u približne polovice pacientov základné ochorenie, avšak u takmer 40 percent je táto príčina neznáma, lebo často nejde o prospektívne sledovaný stav.

Benígne verzus podozrivé modriny

„Preto je absolútne zásadné vedieť odlíšiť bežné modriny od tých abnormálnych. V tejto súvislosti si musíme uvedomiť, že predovšetkým u starších ľudí nie je tvorba hematómov nezvyčajná a môže súvisieť napríklad s užívaním antikoagulancií či antiagregancií, s krehkosťou spojivových tkanív a kože alebo so stareckou purpurou,“ naznačila profesorka Kruse-Jarresová a zdôraznila, že z hľadiska porúch hemostázy si zvláštnu pozornosť zaslúžia modriny, ktoré sú väčšie, početnejšie alebo hmatateľné, a tiež také, ktoré sa vyvinú spontánne alebo po miernej traume (Escobar, Dyer, Journal of Gerontology and Geriatrics 2019). Vo zvyšnej časti svojej prednášky potom na niekoľkých snímkach z reálnej praxe ukázala ďalšie príklady hematómov alebo hemorágií, ktoré boli spojené so získanou hemofíliou A. Okrem iného boli medzi nimi modriny vznikajúce na nezvyčajných miestach (napr. vnútorných stranách horných končatín) či po extrakcii zubov alebo krvácanie do mäkkých tkanív vedúce k vaskulárnemu či neurologickému poškodeniu končatín. „Príkladom je kazuistika 34-ročnej ženy, ktorá si štyri mesiace po pôrode všimla na ľavej hornej končatine veľké modriny súvisiace so zdvíhaním a nosením svojho dieťaťa. Nakoniec u nej došlo k rozvoju kompartment syndrómu na druhej hornej končatine,  s necitlivosťou, studenými končekmi prstov na dotyk a nemožnosťou zovrieť ruku v päsť. Jediným východiskom bola fasciotómia, ktorá však bola sprevádzaná pretrvávajúcim pooperačným krvácaním s veľmi zlou hemostázou a nutnosťou opakovanej krvnej transfúzie. Diagnóza získanej hemofílie bola v tomto prípade celkom jasná,“ komentovala profesorka Kruse-Jarresová.

„See the signs. Save a life.“

Ako vyplýva z registra EACH2, po senioroch predstavujú práve ženy v reprodukčnom veku medzi 20. a 40. rokom života druhú najčastejšie postihnutú skupinu, u ktorej sa môže v súvislosti s tehotenstvom rozvinúť získaná hemofília A. „Môže sa objaviť bezprostredne po pôrode, pričom môže viesť k závažnému maternicovému alebo vaginálnemu krvácaniu. Na druhej strane nie je výnimkou, že prepukne až 12 mesiacov po narodení dieťaťa, kedy môže spôsobiť rozsiahle podkožné a slizničné hemorágie,“ konštatoval doktor Dan Hart z Royal London Hospital Haemophilia Centre, Veľká Británia, ktorý sa vo svojej prednáške zameral predovšetkým na to, ako rozpoznať spomínanú koagulopatiu. „Už sme počuli, aké typické známky a symptómy by sme si mali všímať. Kľúčové však je, aby sme na získanú hemofíliu A v každodennej praxi vôbec mysleli. Len tak môžeme rýchlo odhaliť vzniknutý problém, pacienta včas liečiť a dať mu šancu na to, aby sa mohol vrátiť späť do normálneho, nezávislého života. Skrátka a jednoducho platí – ‚see the signs, save a life‘,“ zdôraznil.

Pokiaľ ide o jednotlivé diagnostické kroky, najprv je podľa doktora Harta potrebné dôkladne zhodnotiť anamnézu pacienta. Či už ide o posúdenie krvácavých príhod v osobnej aj rodinnej anamnéze, komorbidity, ktoré by mohli viesť k nečakane vzniknutým hematómom či hemorágiám, užívanú farmakoterapiu vrátane antikoagulačných a protidoštičkových liečiv, taktiež treba zvažovať aj možné spúšťače, ako sú napr. úrazy a invazívne zákroky. „Vždy by sme sa ale mali pýtať na to, či sú ďalšie potenciálne dôvody ku krvácaniu klinicky primerané,“ podotkol prednášajúci a za pomyselné „red flags“ označil novo vzniknuté modriny alebo krvácanie, negatívnu anamnézu pre koagulopatie, vyšší vek a popôrodné obdobie. „Ak máte podozrenie na získanú hemofíliu A, pri vyšetrení buďte naozaj dôkladní a pacienta skontrolujte doslova od hlavy až po päty. Prehliadnite všetky svalové kompartmenty, hlavne opuchnuté či bolestivé oblasti. Zamerajte sa aj na flexiu bedra, ktorá môže byť zhoršená z dôvodu krvácania do musculus iliopsoas. Pozrite sa na kožu a miesta venepunkcie. Pri suspektnom gastrointestinálnom krvácaní urobte rektálne vyšetrenie,“ apeloval doktor Hart.

Izolovane predĺžený aPTT, ale normálny PT/INR

Z laboratórnych vyšetrení naostatok vypichol stanovenie krvného obrazu (CBC/FBC), protrombínového času (PT), INR a aktivovaného parciálneho tromboplastínového času (aPTT). Rutinné koagulačné testy totiž môžu poskytnúť rýchle výsledky, čím môžu napomôcť včasnému potvrdeniu koagulopatie. Pacienti so získanou hemofíliou A typicky vykazujú izolovane predĺžený aPTT, ale normálny PT/INR. Referenčné rozsahy sa pritom môžu líšiť v závislosti od laboratória, bežne sa však udáva približne 30 – 40 sekúnd pre aPTT a 10 – 13 s pre PT (často vyjadrené ako INR). „Bohužiaľ, stretávame sa s tým, že hodnota INR je najmä chirurgmi a mladšími lekármi často nesprávne vnímaná ako jediný dôležitý koagulačný test. Keď ale nezhodnotíte aPTT, bude vám získaná hemofília stále unikať,“ upozornil doktor Hart.

Spomenul ďalej základný (zjednodušený) diagnostický algoritmus publikovaný v najnovších medzinárodných odporúčaniach pre manažment starostlivosti o chorých so získanou hemofíliou A (Tiede, et al., Haematologica 2020). Pokiaľ sa nedá vysvetliť izolované predĺženie aPTT alebo pacient krváca, je vhodné urobiť korekčný test. Ten pomôže rozhodnúť, či je predĺženie aPTT spôsobené poklesom koncentrácií koagulačných faktorov, alebo prítomnosťou inhibítora. Ak nedôjde ku korekcii výsledku (= detekovateľný inhibítor), je následne potrebné určiť špecificitu inhibítora, a to vyšetrením aktivity FVIII (FVIII:C). Ak je normálny, treba uvažovať o lupus antikoagulans či iných protilátkach. V prípade, že je FVIII:C znížená, je získaná hemofília A vysoko pravdepodobná. Pre potvrdenie treba pacienta odoslať na špecializované pracovisko na dôkaz protilátok proti FVIII, buď kvantitatívne metódou Bethesda, alebo metódou ELISA. U jedincov, u ktorých sa zvažuje terapia susoktokogom alfa, t. j. rekombinantným prasacím FVIII bez domény B, je navyše odporúčané stanovenie titrov inhibítorov prasacieho FVIII. „Rád by som však poznamenal, že nález lupus antikoagulans ešte nevylučuje získanú hemofíliu, lebo obe tieto autoimunitné poruchy môžu koexistovať,“ konštatoval doktor Hart. U starších osôb zase môže byť klinický obraz ovplyvnený podávaním antikoagulancií či antiagregancií, čo ilustruje napr. kazuistika 75-ročnej ženy so získanou hemofíliou A, ktorá bola maskovaná liečbou warfarínom (Lawlessová, Benson, BMJ Case Reports 2015). „Krvácavé príznaky a neúmerne predĺžený aPTT boli u tejto pacientky mylne pripisované práve podávaniu warfarínu. V dôsledku toho bola získaná hemofília odhalená až s niekoľkodenným oneskorením,“ uzavrel prednášajúci tým, že pri podozrení na získanú hemofíliu A je nevyhnutné pacienta okamžite odoslať na hematológiu.

Získaná hemofília v kazuistikách

Skúsenosti z vlastnej klinickej praxe v záverečnom vystúpení prezentoval profesor Jerry Teitel z Hemophilia Treatment Center pri St. Michael’s Hospital a z University of Toronto, Kanada, ktorý na dvoch kazuistikách ilustroval dôsledky včasného a oneskoreného rozpoznania získanej hemofílie A.

Prípad prvý: starší diabetik s neočakávaným krvácaním

Najprv sa venoval kazuistike 79-ročného muža s diabetom, ktorý bol 26. februára 2021 prijatý do komunitnej nemocnice s modrinami, slabosťou a hepatitídou. Pacient uviedol, že týždeň pred hospitalizáciou sa uňho po zdvihnutí ťažkého náradia objavili modriny na oboch rukách, opuch ľavej nohy, žlté sfarbenie kože a bolesti brucha. Jeho vstupné laboratórne výsledky poukazovali na anémiu (koncentrácia hemoglobínu 78 g/l) a mierne predĺžený PTT na 46 s (referenčné rozpätie 24 – 36 s), avšak hodnota INR 1,1 a počet krvných doštičiek 253 × 10⁹/l boli v norme. Pacient ďalej podstúpil CT vyšetrenie, ktoré odhalilo hematóm v musculus iliopsoas vľavo. „Internista, ktorý muža prijímal, na to veľmi rýchlo zareagoval a požiadal o konzultáciu miestneho hematológa, ktorý o deň neskôr konštatoval, že treba vylúčiť prítomnosť získaného inhibítora koagulačného faktoru a krvácania. Pacientovi bola nasadená úvodná liečba transfúziou erytrocytov a kyselinou tranexámovou,“ poznamenal profesor Teitel s tým, že tamojší hematológ sa telefonicky spojil s jeho pracoviskom v St. Michael’s Hospital ohľadom ďalšej konzultácie. „Na základe suspektnej získanej hemofílie A som odporučil iniciálnu terapiu rekombinantným FVIIa a začiatkom marca bol pacient prevezený do nášho centra.“

Nasledujúce vyšetrenie ukázalo rozsiahle modriny na boku, vnútornej strane stehien, horných končatinách a rukách, aPTT bol predĺžený na 54 s, koncentrácia FVIII bola nízka, ale detekovateľná (11 percent), titer inhibítora ľudského FVIII predstavoval 10 BU a titer protilátok proti prasaciemu FVIII bol nedetekovateľný. Hematóm ľavého bedro-panvového svalu o veľkosti 8,7 cm × 4,6 cm (maximálne axiálne rozmery) potvrdil kontrolný CT sken, takže bola definitívne stanovená diagnóza získanej hemofílie A. „Pacienta sme liečili rekombinantným prasacím FVIII po dobu piatich dní, to znamená do 8. marca, a tiež imunosupresívami prednizónom a cyklofosfamidom,“ komentoval profesor Teitel a dodal, že nádorové ani autoimunitné ochorenie sa nepreukázalo. Muž bol preto 13. marca 2021 prepustený domov s miernou anémiou (koncentrácia hemoglobínu 101 g/l), s titrom inhibítora 4 BU a koncentráciou FVIII na úrovni 19 percent. „Pretože sme mu už niekoľko predchádzajúcich dní nepodávali koncentrát koagulačného faktoru, interpretovali sme to tak, že sa produkcia endogénneho FVIII začína obnovovať,“ vysvetlil prednášajúci. Približne o tri mesiace pacient absolvoval kontrolné vyšetrenie, ktoré poukázalo na zvýšenie koncentrácie hemoglobínu (135 g/l) aj aktivity FVIII (30 percent) a taktiež na vymiznutie protilátok proti ľudskému FVIII. Rovnako tak septembrová kontrola potvrdila ďalšie zlepšenie laboratórnych výsledkov (hemoglobín 146 g/l, FVIII 43 percent, titer inhibítora stále negatívny). „V januári tohto roku sme sa s pacientom spojili telefonicky, pričom uviedol, že sa cíti dobre a je celkom bez krvácania. O pár týždňov sme si s ním naplánovali osobné stretnutie, aby sme skontrolovali koncentráciu FVIII,“ upresnil profesor Teitel.

A aké poučenie plynie z tejto kazuistiky staršieho pacienta s rozsiahlymi povrchovými modrinami a retroperitoneálnym hematómom? „Absolútne zásadnú úlohu zohral internista na príjme, ktorý promptne vyhľadal radu miestneho hematológa. Ten prezieravo, a ako sa ukázalo, správne vyslovil podozrenie na získanú hemofíliu A, inicioval príslušné vyšetrenia a zariadil prevoz do nášho hemofilického centra. Vďaka tomu sme pacientovi mohli včas nasadiť špecifickú liečbu a po nekomplikovanej hospitalizácii trvajúcej viac ako dva týždne mohol byť prepustený do domácej starostlivosti,“ zhrnul.

Prípad druhý: niekoľkonásobná matka s neočakávanými popôrodnými komplikáciami

Druhý klinický prípad, ktorý je z hľadiska včasného stanovenia diagnózy získanej hemofílie A absolútnym opakom, sa týkal 33-ročnej ženy, ktorá 24. októbra 2021 porodila svoje šieste dieťa v komunitnej nemocnici v Toronte. Približne o týždeň, konkrétne 2. novembra, len niekoľko dní potom, čo opustila pôrodnicu, sa dostavila do menšej miestnej nemocnice s oneskoreným popôrodným krvácaním. Tu počas dvoch dní dvakrát podstúpila dilatáciu a kyretáž maternice s nutnosťou transfúzie erytrocytov a 6. novembra bola prepustená domov. Jej zdravotný stav sa však zhoršil a o tri dni neskôr musela byť znovu hospitalizovaná s pokračujúcou hemorágiou a endometritídou. Preukázala sa embolizácia maternicovej artérie, pacientka vyžadovala otvorenú hysterektómiu.

„Po dvoch dňoch bola s príznakmi hypovolemického šoku vyžadujúcimi starostlivosť na jednotke intenzívnej starostlivosti prevezená späť do komunitnej nemocnice, kde predtým porodila dieťa. Vďaka CT vyšetreniu brucha boli detekované komplexné lézie predstavujúce extravazáciu a poukazujúce na aktívne krvácanie, veľký panvový hematóm a difúzne hemoperitoneum,“ objasnil profesor Teitel. Dodal, že 14. novembra sa žena dostala do kritického stavu, kedy bola transportovaná do univerzitnej nemocnice v Toronte (stále nebola zvažovaná starostlivosť v hemofilickom centre), pretože bola hemodynamicky nestabilná, indikovaná pritom bola inotropná a vazopresorická podpora obehu. „Pacientka mala mnohopočetné orgánové zlyhanie, jej renálne a pečeňové funkcie boli abnormálne a mala prítomnú abdominálnu distenziu, kedy ultrazvukové vyšetrenie ukázalo pomerne veľký objem tekutiny v bruchu a panve,“ zdôraznil prednášajúci s tým, že pacientka podstúpila exploratívnu laparotómiu s evakuáciou krvnej zrazeniny a so stratou 3 – 4 litrov krvi. Počas ďalších dvoch dní potrebovala transfúziu erytrocytov, trombocytov a čerstvo zmrazenej plazmy. „Pozoruhodné bolo, že pacientka mala normálnu hodnotu INR, ale jej PTT nebol tak úplne normálny,“ podotkol profesor Teitel.

Až 16. novembra, t. j. dva týždne od výskytu prvých popôrodných komplikácií, bola konečne konzultovaná lekárka miestneho hematologického oddelenia, ktorá poukázala na suspektnú primárnu poruchu koagulácie. „Po telefonickom dohovore s naším pracoviskom, kedy sme prebrali laboratórne výsledky – to znamená aPTT predĺžený na 62,8 s, koncentrácia FVIII hlboko pod normálom, t. j. menej ako jedno percento, a titer inhibítora ľudského FVIII 35,2 BU –, sme potvrdili diagnózu získanej hemofílie A. V tomto momente boli protilátky proti prasaciemu FVIII negatívne, preto sme odporučili podávanie rekombinantného prasacieho FVIII, prednizónu a cyklofosfamidu,“ naznačil prednášajúci. Zároveň poznamenal, že vtedy nemohli pacientku okamžite hospitalizovať v jeho hemofilickom centre, jej stav sa však vďaka odporúčanej liečbe stabilizoval, takže bol jej transfer odsunutý a naďalej prebiehali každodenné konzultácie na diaľku.

Bohužiaľ, ukázalo sa, že koncentrácie FVIII, ktoré boli nad normálom, progresívne klesali bez ohľadu na zvyšujúce sa dávky podávaného koncentrátu koagulačného faktoru. Titer protilátok proti prasaciemu FVIII, ktorý bol pôvodne negatívny, sa koncom novembra, respektíve začiatkom decembra vyšplhal na hodnotu 0,7, respektíve 2 BU. „Pacientka sa ale naďalej klinicky zlepšovala a blížilo sa ukončenie jej hospitalizácie, keď sa u nej 8. decembra náhle vyvinul rozsiahly retroperitoneálny hematóm, čo bolo sprevádzané opätovným poklesom koncentrácie hemoglobínu,“ komentoval profesor Teitel s tým, že pacientku už tentokrát hospitalizovali v jeho hemofilickom centre. Napriek príjmu vysokých dávok koncentrátu koagulačného faktoru mala aktivitu FVIII len na úrovni jedného percenta a titer inhibítoru ľudského FVIII predstavoval 19 modifikovaných BU. Na CT skene bola potvrdená prítomnosť retroperitoneálneho hematómu. „Vysadili sme teda rekombinantný prasací FVIII, ktorý bol neefektívny, a indikovali sme liečbu koncentrátom aktivovaného protrombínového komplexu. To viedlo k rýchlemu zlepšeniu klinického obrazu pacientky vrátane stabilizácie hodnôt hemoglobínu, takže sme ‚bypassovú terapiu‘ mohli pomaly vysadzovať,“ vysvetlil.

Domov bola pacientka nakoniec prepustená 20. decembra (hemoglobín 94 g/l, FVIII 1 percento), pri kontrole v januári tohto roku mala koncentráciu hemoglobínu 109 g/l, koncentráciu FVIII stále nízku, ale detekovateľnú (2 percentá) a titer inhibítorov 16 modifikovaných BU. Zároveň konštatoval, že skôr ako bola u tejto viacnásobnej matky s oneskoreným popôrodným krvácaním vyžiadaná konzultácia hematológa a skôr ako bolo vyslovené podozrenie na získanú hemofíliu A, „musela absolvovať“ niekoľko transfúzií erytrocytov, arteriálnu embolizáciu, hysterektómiu, hypovolemický šok a opakované laparotómie. Za pomoci špecifickej hemostatickej a imunosupresívnej liečby sa vrátila domov po takmer siedmich týždňoch strávených v rôznych zdravotníckych zariadeniach.

„Oba prezentované prípady jasne dokumentujú, že by sme u pacientov s typickými symptomatickými prejavmi a izolovaným predĺženým aPTT mali zvažovať možnosť rozvoja získanej hemofílie A. Kľúčom k úspechu je teda včasné rozpoznanie tohto vzácneho ochorenia a rýchle odporúčanie pacienta do hemofilického centra, kde mu poskytnú komplexnú starostlivosť vrátane špecializovaných laboratórnych testov. Naopak, oneskorená diagnóza môže viesť k veľmi závažným komplikáciám,“ zhrnul profesor Teitel.

Jat

Zdroj: Medical Tribune 2022

                                                                                                                               C-APROM/SK/AHEM/0001