ADYNOVI - pegylovaný rekombinantný ľudský faktor VIII s predĺženým polčasom.

ADYNOVI^® – pegylovaný rekombinantný ľudský faktor VIII s predĺženým polčasom, na liečbu a profylaxiu krvácania u pacientov s hemofíliou A vo veku 12 rokov a starších¹

Štandardnou starostlivosťou o pacientov s hemofíliou A je v súčasnosti podávanie koagulačného faktora VIII, aby sa zabránilo a predchádzalo vzniku spontánnych krvácaní. Existujúce rekombinantné FVIII majú však krátke polčasy, čo vyžaduje časté podávanie intravenóznych injekcií (3- až 4-krát týždenne) na udržanie hladiny FVIII na úrovni > 1 IU/l. Predĺženie biologického polčasu rekombinantného faktora VIII môže redukovať frekvenciu podávania injekcií, čím sa môže znížiť zaťaženie pacienta liečbou, zlepšiť jeho compliance, resp. dodržiavanie profylaktického režimu, a môže to mať aj pozitívny vplyv na výsledky liečby.²

Produkty rFVIII s predĺženým polčasom by mali mať pomer/násobok predĺženia biologického polčasu v porovnaní so štandardnými rFVIII produktmi, minimálne 1,3×, aby sa mohla redukovať frekvencia dávkovania z 3× na 2× týždenne (zo 48 na 72 hodín), pri zachovaní minimálnej hladiny FVIII > 1 IU/l počas celej doby medzi dvoma dávkami (u 92,8 % pacientov).³

V klinickej štúdii I. fázy, ktorej cieľom bolo posúdil bezpečnosť a farmakokinetický profil (PK) ADYNOVI^® v porovnaní s Advate^® v 2 dávkach (30 ± 3 a 60 ± 6 IU/kg; všetky dávky sú IU/kg telesnej hmotnosti), sa preukázalo predĺženie biologického polčasu ADYNOVI^® o 1,4× v porovnaní s Advate^®.¹ Tieto výsledky boli potvrdené aj v pivotnej štúdii, ktorej cieľom bolo vyhodnotiť účinnosť, PK a bezpečnosť pri profylaxii alebo liečbe on demand liekom ADYNOVI^®.^{1, 4}

ADYNOVI^® preukázal účinnosť, bezpečnosť a predĺžený biologický polčas

• u dospelých a pediatrických pacientov vo veku 12 rokov a starších^1, 4
• pri profylaxii a liečbe on-demand^1, 4
• pri perioperatívnom hemostatickom pokrytí/manažmente^1, 5

Mechanizmus účinku

ADYNOVI^® – rurioktokog alfa pegol je pegylovaný rekombinantný ľudský faktor VIII s predĺženým polčasom. Rurioktokog alfa pegol je kovalentný konjugát [oktokog alfa] zložený z 2 332 aminokyselín s polyetylénglykolovým (PEG) činidlom (molekulová hmotnosť 20 kDa). Liečebný účinok rurioktokog alfa pegolu je odvodený od oktokogu alfa, ktorý sa vyrába technológiou rekombinantnej DNA v ovariálnej bunkovej línii čínskeho škrečka. Oktokog alfa sa potom kovalentne konjuguje s PEG činidlom. Časť PEG sa konjuguje s oktokog alfa na zvýšenie plazmatického polčasu. Faktor VIII sa po infúzii do tela hemofilického pacienta v krvnom obehu naviaže na von Willebrandov faktor. Aktivovaný faktor VIII pôsobí ako kofaktor pre aktivovaný faktor IX a urýchľuje premenu faktora X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X premieňa protrombín na trombín. Trombín následne premieňa fibrinogén na fibrín a môže dôjsť k vzniku krvnej zrazeniny.¹

Tvorba inhibítorov (Inhibítory)

Známou komplikáciou liečby jedincov s hemofíliou A je vznik neutralizujúcich protilátok (inhibítorov) faktora VIII. Tieto inhibítory sú zvyčajne imunoglobulíny IgG zamerané proti prokoagulačnej aktivite faktora VIII, ktoré sú kvantifikované v Bethesdových jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy použitím modifikovanej skúšky. Riziko vzniku inhibítorov koreluje so závažnosťou ochorenia, ako aj s expozíciou faktoru VIII, toto riziko býva najvyššie počas prvých 20 dní expozície. V zriedkavých prípadoch môžu inhibítory vzniknúť po prvých 100 dňoch expozície.¹

Systematický prehľad dostupných údajov ukázal, že až 39 % pacientov môže byť v riziku vzniku inhibítorov (zvyčajne počas prvých 20 dní expozície), s vyššou incidenciou a prevalenciou u pacientov s ťažkou hemofíliou A.⁶

Pacienti s vysokým titrom inhibítora (≥ 5 BU/ml) potrebujú liečbu tzv. bypassing liekmi alebo imunotolerančnú liečbu (ITI) na kontrolu krvácania.⁶

Imunotolerančná liečba liekom Advate^® bola úspešná u 73 – 77 % pacientov v prípadových štúdiách^6, 7, v prospektívnej štúdii (PUP_ITI) a v retrospektívnej štúdii (PRE_PAIR).^6, 8

Dávkovanie

Liečba musí byť pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou hemofílie.¹

Liečba podľa potreby¹

Výpočet požadovanej dávky faktora VIII je založený na empirickom zistení, že 1 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti zvyšuje aktivitu faktora VIII v plazme o 2 IU/dl. Požadovaná dávka sa určuje podľa nasledujúceho vzorca:

Požadované medzinárodné jednotky (IU) = telesná hmotnosť (kg) × požadovaný nárast faktora VIII (%) × 0,5

Množstvo, ktoré sa má podať, a frekvencia podávania sa musia vždy riadiť podľa klinickej účinnosti v jednotlivých prípadoch. V prípade týchto hemoragických príhod nesmie aktivita faktora VIII v danom období klesnúť pod určenú hladinu plazmatickej aktivity (v % normálu alebo IU/dl).

Profylaxia¹

Pri dlhodobej profylaxii je odporúčaná dávka 40 až 50 IU lieku ADYNOVI^® na kg telesnej hmotnosti dvakrát týždenne v 3- až 4-dňových intervaloch. Úprava dávok a intervalov podávania sa môže zvážiť na základe dosiahnutých hladín FVIII a individuálnej tendencie krvácania.

Pediatrická populácia¹

Pri liečbe podľa potreby je dávkovanie v pediatrickej populácii (12 až 18 rokov) rovnaké ako u dospelých pacientov. Profylaktická liečba u pacientov vo veku 12 až < 18 rokov je rovnaká ako u dospelých pacientov. Dlhodobá bezpečnosť lieku ADYNOVI^® u detí mladších ako 12 rokov zatiaľ nebola stanovená. Úprava dávok a intervalov podávania sa môže zvážiť na základe dosiahnutých hladín FVIII a individuálnej tendencie krvácania.

Spôsob podávania¹

ADYNOVI^® je určený na intravenózne použitie.

Rýchlosť podávania sa musí stanoviť tak, aby sa zaistilo pohodlie pacienta: maximálne 10 ml/min.

Podmienky úhrady lieku ADYNOVI^® na Slovensku

Od 1. júna 2019 je liek ADYNOVI^® hradený v zmysle nasledovného indikačného obmedzenia:

Hradená liečba sa môže indikovať pri profylaxii krvácania u pacientov s hemofíliou A (vrodený nedostatok faktora VIII) vo veku 12 rokov a starších.

Referencie:

1. SPC Adynovi, 01/2019, 
2.  Mahlangu J., et al., Blood 2014; 123(3): 317 – 25, 
3. Hermans C., et al., Haemophilia. 2018; 00: 1 – 9,  
4. Konkle B. A., et al., Blood 2015; 126(9): 1078 – 1085,  
5. Brand B., et al., Haemophilia (2016), 22, e251 – e258,  
6. Dhillon S., Drugs s 2012; 72 (7): 987 – 1007, 
7. Valentino L. A., Recht M., Dipaola J., et al., Haemophilia 2009; 15 (3): 718 – 26,  
8. Spotts G., Abbuehl B. E., Luu H. D., et al., [abstract no. 3670]. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010; 116 (21)

C-APROM/SK//0653