Čo vieme o translačnej biológii osteosarkómu

K rizikovým faktorom osteosarkómu patria vyššia rýchlosť kostného obratu, vek, väčšia telesná výška a mužské pohlavie, vplyvy vonkajšieho prostredia, niektoré ochorenia kostí a tiež dedičné syndrómy, ktoré na osteosarkóm predisponujú. Osteosarkóm postihuje predovšetkým dlhé kosti končatín, najčastejšie femur, tibiu a humerus, menej často sa vyskytuje v oblasti lebečných, čeľustných či panvových kostí. Tvoria ho malígne osteoblasty, produkujúce plne nevyvinuté kostné alebo osteoidné tkanivo. Existuje niekoľko histologických foriem ochorenia, z ktorých niektoré majú rozdielne molekulárne a biologické správanie.1

Hlavným terapeutickým prístupom je v prípade osteosarkómov chirurgický zákrok; no prežívanie pacientov liečených len ním je iba 15 – 17 %. Na počiatku 70. rokov minulého storočia boli do adjuvantnej liečby osteosarkómu kvôli zlepšeniu výsledkov chirurgickej liečby zavedené metotrexát vo vysokých dávkach, vinkristín a následne kyselina folínová (leukovorín), čo u chorých s nemetastázujúcim ochorením zvýšilo prežívanie trojnásobne. Dnes sa v kombinácii s chirurgickou resekciou užíva kombinačná terapia (doxorubicín a cisplatina ± metotrexát), čo vedie k vyliečeniu v cca 70 % prípadov. U pacientov s lokalizovaným postihnutím je reakcia na neoadjuvantnú kombinačnú chemoterapiu najsilnejším prediktorom celkového prežívania.1

Pokroky v prežívaní pacientov s metastázujúcim či relabujúcim osteosarkómom však boli v uplynulých troch desaťročiach väčšinou len veľmi postupné a relatívne skromné; prežívanie chorých sa počas týchto 30 rokov prakticky nezmenilo, takže 5 rokov prežíva celkovo len asi 20 % postihnutých. Je teda zrejmé, že treba hľadať nové terapeutické prístupy.1

Súčasný akcelerovaný rozvoj poznatkov a techník na rýchle hodnotenie genetického a epigenetického statusu biopsií nádorov priniesol koncept personalizovanej medicíny, pričom osteosarkómy predstavujú pre túto rýchlo sa rozvíjajúcu disciplínu významnú výzvu, lebo vzhľadom na absenciu patognomických mutácií, spolu s raritným výskytom a zmienenou heterogenitou ochorenia, prinášali doterajšie výsledky štúdií s cielenou liečbou skôr sklamanie.1

Dnes v onkológii prežívajú určitú renesanciu imunoterapeutické prístupy, lebo je možné nimi imunitný systém ovládať oveľa citlivejšie a presnejšie; to zlepšuje tak účinnosť, ako aj bezpečnosť liečby. Všeobecným princípom tvoriacim základ súčasných pokrokov imunoterapie je odstránenie imunitnej supresie indukovanej nádorovým procesom a reaktivácia špecifickej imunity sprostredkovávanej T-lymfocytmi, ktorá je základom prirodzenej imunitnej reakcie na nádor.1

Biológiou a imunobiológiou kostného tkaniva v súvislosti s vývojom osteosarkómu, genetickými a genomickými štúdiami aj recentnými štúdiami klinickými sa zaoberá prehľadový článok Translačná biológia osteosarkómu1. Rozoberá tiež úspešnú kapitolu predstavovanú stimulanciom vrodenej imunity mifamurtidom v adjuvantnej liečbe nemetastázujúcich osteosarkómov. Ide o reprezentanta nových imunologicky založených liečebných prístupov, ktorého farmakodynamický účinok spočíva v aktivácii makrofágov, indukcii tumoricídnych monocytov a zvýšení hladín cytokínov a ďalších prozápalových molekúl.1

Referencie:

  1. Kansara M., Teng M. W., Smyth M. J., Thomas D. M. Translational biology of osteosarcoma. Nat Rev Cancer. 2014 Nov; 14(11): 722 – 35.

Mohlo by Vás zajímat

MEPACT 4 mg prášok na koncentrát na infúznu disperziu

Skrátená informácia o lieku

Zloženie: Jedna injekčná liekovka obsahuje 4 mg mifamurtidu.Po rekonštituovaní obsahuje každý ml suspenzie v injekčnej liekovke 0,08 mg mifamurtidu. Pomocné látky: pozrite v SPC Indikácie: MEPACT je indikovaný u detí, dospievajúcich a mladých dospelých na liečbu resekovateľného nemetastatického osteosarkómu vysokého stupňa po úplnej makroskopickej chirurgickej resekcii. Používa sa v kombinácii s pooperačnou chemoterapiou využívajúcou viaceré lieky. Bezpečnosť a účinnosť sa hodnotili v štúdiách pacientov vo veku od 2 do 30 rokov pri počiatočnej diagnóze Dávkovanie a spôsob podávania: Odporúčaná dávka mifamurtidu pre všetkých pacientov je 2 mg/m2 plochy povrchu tela. Podávať sa má vo forme adjuvantnej terapie nasledujúcej po resekcii: dvakrát týždenne s odstupom najmenej 3 dní počas 12 týždňov, po ktorých nasleduje liečba jedenkrát týždenne počas ďalších 24 týždňov v celkovom množstve 48 infúzií v priebehu 36 týždňov. Neexistujú dostatočné údaje na odporúčanie použitia MEPACTU u pacientov vo veku nad 30 rokov. Pediatrická populácia:bezpečnosť a účinnosť mifamurtidu u detí < 2 roky nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Neexistujú klinicky významné účinky mierne až stredne ťažkého poškodenia obličiek alebo pečene na farmakokinetiku mifamurtidu, a preto u týchto pacientov nie je potrebné dávku upravovať. Avšak pri podávaní mifamurtidu týmto pacientom sa odporúča zvýšená opatrnosť. MEPACT sa musí pred podaním rekonštituovať, prefiltrovať použitím priloženého filtra a ďalej zriediť. Rekonštituovaná, prefiltrovaná a zriedená infúzna suspenzia je homogénna, biela až sivobiela nepriehľadná lipozomálna suspenzia bez obsahu viditeľných častíc, bez peny a tukových hrudiek. Po rekonštituovaní, prefiltrovaní pomocou priloženého filtra a ďalšom zriedení sa MEPACT podáva intravenóznou infúziou, ktorá trvá jednu hodinu. MEPACT sa nesmie podať ako bolusová injekcia. Kontraindikácie: Precitlivenosť na aktívnu látku alebo ktorúkoľvek z pomocných látok. Súbežné používanie s cyklosporínom alebo inými inhibítormi kalcineurínu. Súbežné používanie s vysokými dávkami nesteroidných antiflogistík (NSAID, inhibítory cyklooxygenázy). Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní: U pacientov s astmou alebo inou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc v anamnéze sa má zvážiť profylaktické podanie bronchodilatancií. U dvoch pacientov s už predtým existujúcou astmou sa v súvislosti s liečbou vyvinuli mierne až stredne závažné ťažkosti s dýchaním. Ak sa objaví závažná respiračná reakcia, podávanie mifamurtidu sa musí prerušiť a musí sa začať s vhodnou liečbou. Mifamurtid sa musí používať opatrne u pacientov s autoimunitnými, zápalovými ochoreniami alebo inými kolagénovými ochoreniami v anamnéze. Pacienti s anamnézou venóznej trombózy, vaskulitídy alebo nestabilných kardiovaskulárnych porúch musia byť počas podávania mifamurtidu prísne sledovaní. Ak prejavy pretrvávajú a zhoršujú sa, podávanie sa musí oddialiť alebo prerušiť. S liečbou sa spájajú občasné alergické reakcie zahŕňajúce vyrážky, dýchavičnosť a hypertenziu. Nauzea, vracanie a nechutenstvo sú veľmi časté nežiaduce reakcie na mifamurtid. Gastrointestinálna toxicita sa môže zhoršovať, ak sa mifamurtid používa v kombinácii s vysokými dávkami viaczložkovej chemoterapie. Liekové a iné interakcie: Odporúča sa oddeliť časy podávania mifamurtidu a doxorubicínu alebo iných lipofilných liekov, ak sa používajú v rovnakom chemoterapeutickom režime. Používanie mifamurtidu súčasne s cyklosporínom alebo inými inhibítormi kalcineurínu je kontraindikované z dôvodu ich predpokladaného účinku na makrofágy v slezine a na aktivitu mononukleárnych fagocytov. Počas liečby mifamurtidom sa musí pacient vyhnúť chronickému alebo pravidelnému užívaniu kortikosteroidov, pretože mifamurtid účinkuje prostredníctvom stimulácie imunitného systému. Fertilita, gravidita, dojčenie: Fertilita: neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinku mifamurtidu na fertilitu Neexistujú žiadne údaje o používaní mifamurtidu u tehotných žien. Mifamurtid sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu. Laktácia: nie je známe, či sa mifamurtid vylučuje do materského mlieka. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje: Niektoré veľmi časté alebo časté nežiaduce účinky liečby mifamurtidom (ako sú závraty, vertigo, únava a zahmlené videnie) môžu
mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nežiaduce účinky: U pacientov liečených mifamurtidom boli často hlásené anémia pri užívaní súčasne s chemoterapeutikami, anorexia. •Hoci stratu sluchu možno pripísať ototoxickému účinku chemoterapie, napr. cisplatiny, nie je jasné, či MEPACT v spojení s viaczložkovou chemoterapiou môže zvýšiť možnosť straty sluchu. Vyššie percento objektívnej a subjektívnej straty sluchu sa pozorovalo celkovo u pacientov, ktorí dostávali MEPACT a podstupovali chemoterapiu. Mierne až stredne závažné: tachykadia, hypertenzia a hypotenzia, respiračné poruchy zahŕňajúce dyspnoe, kašeľ a tachypnoe, gastrointestinálne poruchy : nauzea , vracanie, zápchu , hnačku a bolesti brucha . Väčšina pacientov pociťuje zimnicu, horúčku a únavu. Kompletný zoznam nežiaducich účinkov je uvedený v plnom znení Súhrnu charakteristických vlastností lieku.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie: Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv, Sekcia bezpečnosti liekov a klinického skúšania, Kvetná 11, 825 08 Bratislava 26, tel.: + 421 2 507 01 206, fax: + 421 2 507 01 237, internetová stránka: http://www.sukl.sk/sk/bezpecnost-liekovŠpeciálne upozornenia na uchovávanie : Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Uchovávajte v pôvodnom balení kvôli ochrane pred svetlom. Rekonštituovaná suspenzia: Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná počas 6 hodín pri teplote do 25ºC. Z mikrobiologického hľadiska sa odporúča okamžité použitie. V prípade, že sa nepoužije okamžite, za čas použiteľnosti a podmienky skladovania rekonštituovaného, prefiltrovaného a rozriedeného roztoku pred použitím rekonštituovaného lieku je zodpovedný používateľ, pričom toto obdobie nesmie presiahnuť 6 hodín pri 25ºC. Roztok neuchovávajte v chladničke, ani ho nezmrazujte. Podmienky alebo obmedzenia týkajúce sa výdaja a použitia: Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis. Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Takeda France SAS, Immeuble Pacific 11-13 Cours Valmy 92800 – Puteaux Francúzsko
Dátum poslednej aktualizácie SPC: 17.12.2015. Dátum vypracovania/poslednej aktualizácie reklamy:
Pred predpísaním lieku sa oboznámte s úplným znením Súhrnu charakteristických vlastností lieku uvedenom na stránke ŠÚKLu, resp. EMA, alebo dostupnom u lokálneho zástupcu: Takeda Pharmaceuticals Slovakia, s. r. o., Plynárenská 7B Bratislava, 82109 Slovenská republika, Tel: +421(0)2 2060 2600.

Zloženie: Jedna injekčná liekovka obsahuje 4 mg mifamurtidu.Po rekonštituovaní obsahuje každý ml suspenzie v injekčnej liekovke 0,08 mg mifamurtidu. Pomocné látky: pozrite v SPC Indikácie: MEPACT je indikovaný u detí, dospievajúcich a mladých dospelých na liečbu resekovateľného nemetastatického osteosarkómu vysokého stupňa po úplnej makroskopickej chirurgickej resekcii. Používa sa v kombinácii s pooperačnou chemoterapiou využívajúcou viaceré lieky. Bezpečnosť a účinnosť sa hodnotili v štúdiách pacientov vo veku od 2 do 30 rokov pri počiatočnej diagnóze Dávkovanie a spôsob podávania: Odporúčaná dávka mifamurtidu pre všetkých pacientov je 2 mg/m2 plochy povrchu tela. Podávať sa má vo forme adjuvantnej terapie nasledujúcej po resekcii: dvakrát týždenne s odstupom najmenej 3 dní počas 12 týždňov, po ktorých nasleduje liečba jedenkrát týždenne počas ďalších 24 týždňov v celkovom množstve 48 infúzií v priebehu 36 týždňov. Neexistujú dostatočné údaje na odporúčanie použitia MEPACTU u pacientov vo veku nad 30 rokov. Pediatrická populácia:bezpečnosť a účinnosť mifamurtidu u detí < 2 roky nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Neexistujú klinicky významné účinky mierne až stredne ťažkého poškodenia obličiek alebo pečene na farmakokinetiku mifamurtidu, a preto u týchto pacientov nie je potrebné dávku upravovať. Avšak pri podávaní mifamurtidu týmto pacientom sa odporúča zvýšená opatrnosť. MEPACT sa musí pred podaním rekonštituovať, prefiltrovať použitím priloženého filtra a ďalej zriediť. Rekonštituovaná, prefiltrovaná a zriedená infúzna suspenzia je homogénna, biela až sivobiela nepriehľadná lipozomálna suspenzia bez obsahu viditeľných častíc, bez peny a tukových hrudiek. Po rekonštituovaní, prefiltrovaní pomocou priloženého filtra a ďalšom zriedení sa MEPACT podáva intravenóznou infúziou, ktorá trvá jednu hodinu. MEPACT sa nesmie podať ako bolusová injekcia. Kontraindikácie: Precitlivenosť na aktívnu látku alebo ktorúkoľvek z pomocných látok. Súbežné používanie s cyklosporínom alebo inými inhibítormi kalcineurínu. Súbežné používanie s vysokými dávkami nesteroidných antiflogistík (NSAID, inhibítory cyklooxygenázy). Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní: U pacientov s astmou alebo inou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc v anamnéze sa má zvážiť profylaktické podanie bronchodilatancií. U dvoch pacientov s už predtým existujúcou astmou sa v súvislosti s liečbou vyvinuli mierne až stredne závažné ťažkosti s dýchaním. Ak sa objaví závažná respiračná reakcia, podávanie mifamurtidu sa musí prerušiť a musí sa začať s vhodnou liečbou. Mifamurtid sa musí používať opatrne u pacientov s autoimunitnými, zápalovými ochoreniami alebo inými kolagénovými ochoreniami v anamnéze. Pacienti s anamnézou venóznej trombózy, vaskulitídy alebo nestabilných kardiovaskulárnych porúch musia byť počas podávania mifamurtidu prísne sledovaní. Ak prejavy pretrvávajú a zhoršujú sa, podávanie sa musí oddialiť alebo prerušiť. S liečbou sa spájajú občasné alergické reakcie zahŕňajúce vyrážky, dýchavičnosť a hypertenziu. Nauzea, vracanie a nechutenstvo sú veľmi časté nežiaduce reakcie na mifamurtid. Gastrointestinálna toxicita sa môže zhoršovať, ak sa mifamurtid používa v kombinácii s vysokými dávkami viaczložkovej chemoterapie. Liekové a iné interakcie: Odporúča sa oddeliť časy podávania mifamurtidu a doxorubicínu alebo iných lipofilných liekov, ak sa používajú v rovnakom chemoterapeutickom režime. Používanie mifamurtidu súčasne s cyklosporínom alebo inými inhibítormi kalcineurínu je kontraindikované z dôvodu ich predpokladaného účinku na makrofágy v slezine a na aktivitu mononukleárnych fagocytov. Počas liečby mifamurtidom sa musí pacient vyhnúť chronickému alebo pravidelnému užívaniu kortikosteroidov, pretože mifamurtid účinkuje prostredníctvom stimulácie imunitného systému. Fertilita, gravidita, dojčenie: Fertilita: neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinku mifamurtidu na fertilitu Neexistujú žiadne údaje o používaní mifamurtidu u tehotných žien. Mifamurtid sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu. Laktácia: nie je známe, či sa mifamurtid vylučuje do materského mlieka. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje: Niektoré veľmi časté alebo časté nežiaduce účinky liečby mifamurtidom (ako sú závraty, vertigo, únava a zahmlené videnie) môžu
mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nežiaduce účinky: U pacientov liečených mifamurtidom boli často hlásené anémia pri užívaní súčasne s chemoterapeutikami, anorexia. •Hoci stratu sluchu možno pripísať ototoxickému účinku chemoterapie, napr. cisplatiny, nie je jasné, či MEPACT v spojení s viaczložkovou chemoterapiou môže zvýšiť možnosť straty sluchu. Vyššie percento objektívnej a subjektívnej straty sluchu sa pozorovalo celkovo u pacientov, ktorí dostávali MEPACT a podstupovali chemoterapiu. Mierne až stredne závažné: tachykadia, hypertenzia a hypotenzia, respiračné poruchy zahŕňajúce dyspnoe, kašeľ a tachypnoe, gastrointestinálne poruchy : nauzea , vracanie, zápchu , hnačku a bolesti brucha . Väčšina pacientov pociťuje zimnicu, horúčku a únavu. Kompletný zoznam nežiaducich účinkov je uvedený v plnom znení Súhrnu charakteristických vlastností lieku.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie: Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv, Sekcia bezpečnosti liekov a klinického skúšania, Kvetná 11, 825 08 Bratislava 26, tel.: + 421 2 507 01 206, fax: + 421 2 507 01 237, internetová stránka: http://www.sukl.sk/sk/bezpecnost-liekovŠpeciálne upozornenia na uchovávanie : Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Uchovávajte v pôvodnom balení kvôli ochrane pred svetlom. Rekonštituovaná suspenzia: Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná počas 6 hodín pri teplote do 25ºC. Z mikrobiologického hľadiska sa odporúča okamžité použitie. V prípade, že sa nepoužije okamžite, za čas použiteľnosti a podmienky skladovania rekonštituovaného, prefiltrovaného a rozriedeného roztoku pred použitím rekonštituovaného lieku je zodpovedný používateľ, pričom toto obdobie nesmie presiahnuť 6 hodín pri 25ºC. Roztok neuchovávajte v chladničke, ani ho nezmrazujte. Podmienky alebo obmedzenia týkajúce sa výdaja a použitia: Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis. Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Takeda France SAS, Immeuble Pacific 11-13 Cours Valmy 92800 – Puteaux Francúzsko
Dátum poslednej aktualizácie SPC: 17.12.2015. Dátum vypracovania/poslednej aktualizácie reklamy:
Pred predpísaním lieku sa oboznámte s úplným znením Súhrnu charakteristických vlastností lieku uvedenom na stránke ŠÚKLu, resp. EMA, alebo dostupnom u lokálneho zástupcu: Takeda Pharmaceuticals Slovakia, s. r. o., Plynárenská 7B Bratislava, 82109 Slovenská republika, Tel: +421(0)2 2060 2600.